家族性高膽固醇血癥診治的研究進展

朱業(yè), 顧翔

(1揚州大學臨床醫(yī)學院內科學系,江蘇 揚州225001;2蘇北人民醫(yī)院心血管內科,江蘇 揚州225001)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是指由基因突變引起低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor, LDL-R)缺乏或結構功能出現異常,從而導致血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平明顯升高的疾病。FH早期無特殊臨床癥狀,但隨著患者年齡增長,LDL-C長期處于高值,患者會出現皮膚、肌腱黃色素瘤或眼底變化如角膜弓等癥狀,動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的發(fā)病率也較一般人群顯著升高,嚴重者甚至導致急性心肌梗死[1],對FH進行早期識別、診斷和治療尤其重要[2]。本文對近年來FH的診斷及治療的研究進展作一綜述,以期為FH的臨床管理提供依據,改善疾病預后。

1 FH的分子病理基礎

FH分為純合子家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)和異型雜合子家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)[3]。HoFH是一種罕見疾病,發(fā)病率為1/160000～1/300000。HoFH患者2條同源基因均存在突變,幾乎不產生具有正常結構和功能的受體。HeFH是最常見的單基因疾病之一,全球發(fā)病率為1/311。HeFH患者則為1條同源基因存在突變,產生一半具有正常結構和功能的受體[4]。有研究發(fā)現,LDL-R、前蛋白轉換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PSK9)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)等基因突變會導致FH[5]?？傮w而言,單個基因突變致病最為多見,LDL-R、PSK9及ApoB、LDLRAP1等多個基因復合累積突變更有可能導致發(fā)病[6]。

2 FH的診斷

常用的FH診斷標準如荷蘭脂質臨床評分[7]和英國西蒙標準[8]中,均將血漿TC和LDL-C水平增高作為FH的主要診斷指標之一[9]。臨床上FH的診斷指標包括血漿LDL-C水平、家庭和個人的血脂異常病史及心血管危險因素、體格檢查(皮膚、肌腱黃色瘤或角膜弧形帶)以及DNA檢測分析[10]。跟腱超聲檢查可以提高黃色瘤的診斷率,然而目前尚有20%～30%的FH確診患者未發(fā)生黃色瘤[11]?；驒z測可為FH提供明確診斷,是診斷FH的金標準,但國內很多臨床診斷為FH的患者并未發(fā)現基因突變[12]。有研究對8050例冠心病患者進行基因檢測,FH檢出率僅為3.5%[13]。此外,為提高FH診斷率,臨床中常對FH進行早期篩查,包括人群篩查、選擇性篩查(對有血脂異常家族史的人群進行定向篩查)、家族級聯篩查(對先證者的近親篩查)、脂質級聯篩查(根據脂質水平進行篩查)、基因級聯篩查(對有明確基因突變位點的先證者,其家族所有人群進行基因檢測)等[14]。

3 FH的早期降脂治療

患者一旦被診斷為FH,建議早期進行降脂治療[15]。歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會(European Society of Cardiology/European Arteriosclerosis Society, ESC/EAS)指南建議FH患者的LDL-C降脂目標為LDL-C<70mg/dl(1.8mmol/L)。當合并ASCVD疾病或存在>1個主要危險因素時建議LDL-C<55mg/dl(1.4mmol/L)。對于LDL-C基線值較高的患者,LDL-C至少應下降50%[16]。

3.1 他汀類藥物

他汀類藥物通過阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制膽固醇的合成。目前有研究證實,他汀類藥物在FH患兒中是安全且有效的,常用藥物劑量的不良反應發(fā)生率低[17]。EAC/EAS指南建議FH患兒開始服用他汀類藥物的年齡為8～10歲,且推薦治療目標為LDL-C<135mg/dl。一項隊列研究對從兒童時期開始接受他汀類藥物治療的患者進行長達20年的隨訪,發(fā)現患者成年后心血管疾病的發(fā)生風險顯著下降[18]。Versmissen等[19]研究發(fā)現,即使他汀類藥物的使用劑量低于推薦劑量,也會使患者的冠心病發(fā)生風險降低76%。

3.2 膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑依折麥布從作用機制和代謝途徑上和他汀類藥物互為補充。依折麥布單藥治療可使LDL-C水平下降9.9%～18.7%,與他汀類藥物聯合治療降脂效果更為顯著,且可降低總心血管事件的發(fā)生風險[20]。PRECISE-IVUS研究發(fā)現,與阿托伐他汀單藥治療相比,阿托伐他汀聯合依折麥布可更加顯著降低FH患者的LDL-C水平,且冠狀動脈斑塊消退更為顯著[21]。然而,臨床治療中往往很難實現LDL-C靶目標[22],這可能與他汀類或依折麥布劑量不足,且患者的服藥依從性差有關。

3.3 PCSK9抑制劑

前蛋白轉換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑多用于高風險的FH患者(即合并ASCVD或其他主要危險因素的患者)。ESC/EAS指南指出,對于他汀和依折麥布已使用最大耐受劑量或不能耐受他汀類藥物的FH患者,若LDL-C治療仍未達目標水平,則推薦使用PCSK9抑制劑[23]。目前,已經開發(fā)了數種PCSK9抑制劑,其中PCSK9單克隆抗體通過與PCSK9蛋白特異性結合,減少PCSK9對LDL-R的降解,從而提高LDL-C在循環(huán)中的清除率[24]。國外一項臨床試驗對使用24周PCSK9抑制劑的1257例HeFH患者進行分析,發(fā)現每兩周使用150mg劑量的PCSK9抑制劑,可使LDL-C水平下降55%[25]。依伏庫單抗也是一種PCSK9抑制劑,可用于≥12歲的FH患者。Reeskamp等[26]對PCSK9抑制劑在HeFH兒童中的安全性和有效性進行研究,發(fā)現對10～17歲年齡段的HeFH兒童進行24周療程的依伏庫單抗治療后,患者LDL-C水平下降了38.3%。

3.4 洛美他派

在西方國家和日本,洛美他派是治療HoFH的一線藥物。洛美他派為微粒體三酰甘油轉運蛋白選擇性抑制劑,可抑制細胞內ApoB的合成和分泌,形成極低密度脂蛋白,從而增加LDL-C的全身清除。早在2012年,美國食品和藥物管理局就批準洛美他派應用于臨床,由于其發(fā)揮作用不依賴于LDL-R的活性,已成為LDL-R功能缺失HoFH患者的重要輔助治療藥物[27]。日本一項針對9例HoFH患者的研究發(fā)現,在常規(guī)給予他汀類藥物治療的基礎上加用洛美他派可以快速降低患者的LDL-C水平,且LDL-C水平在用藥第26周和第52周分別降至基線水平的46%和38%[28]。

3.5 CETP抑制劑

膽固醇酯轉運蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)是脂質代謝中重要的交換蛋白,主要功能是介導膽固醇酯與甘油三酯在脂蛋白間的雙向轉運。CETP既可將膽固醇酯從高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)轉運至LDL-C和極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C),又能將甘油三酯從VLDL-C轉運至HDL-C,從而降低HDL-C水平[29]。Anacetrapib是唯一完成Ⅲ期臨床研究的CETP抑制劑,既往臨床試驗顯示,與未使用Anacetrapib者相比,Anacetrapib組患者HDL-C水平顯著升高[30]。

3.6 脂蛋白血漿置換

對于HoFH患者或患有冠心病并對其他治療方法無效的難治性HeFH患者,可考慮脂蛋白血漿置換[31]。國內有研究對12例FH患者進行脂蛋白血漿置換聯合藥物治療,發(fā)現患者LDL-C水平降低了50%～70%。脂蛋白血漿置換是一種有創(chuàng)治療,常見的不良反應為輕度至重度的低血壓或惡心等,治療費用昂貴且需長期治療,臨床應用需考慮其效價比[32]。

4 FH的手術治療

FH患者的手術治療方式有肝移植和部分回腸搭橋術,這兩種治療方式臨床并不常見。有病例報道稱HoFH患者的血脂指標在肝移植術后幾天內迅速恢復正常。然而,肝移植需要終生進行免疫抑制治療,給患者的經濟及身體都造成嚴重負擔。Kallapur等[33]對838例FH患者行部分回腸搭橋術的有效性進行研究,發(fā)現患者手術后LDL-C水平下降38%,但全因死亡率和心血管病死亡率均無顯著下降。且隨訪5年中患者出現腹瀉、腎結石、膽結石和腸梗阻等并發(fā)癥。侵入性治療的有效性低且并發(fā)癥較多,目前尚未在臨床中廣泛推廣及使用[34]。

5 FH的基因治療

目前,FH的基因治療方法尚處于探索階段,主要包括腺相關病毒(adeno-associated virus,AVV)介導的基因治療和成簇的規(guī)律間隔的短回文重復序列(clustered regularly interspersed short palindromic pepeats,CRISPR)基因治療。在FH中,AVV作為載體將人LDL-R基因轉載入肝細胞,在轉運過程中AVV載體隨時間推移而消失,LDL-C水平下降[35]。CRISPR基因技術可以實現個體基因組的體內修飾,但將CRISPR技術應用于FH治療仍處于臨床前階段。最近,Musunuru等[36]關于CRISPR基因治療FH的研究發(fā)現,CRISPR堿基編輯器可成功用于編輯食蟹猴的PCSK9突變基因。通過RNA鏈引導,將互補的堿基對結合到靶DNA鏈,使DNA單鏈的一個小片段發(fā)生位移。觀察8個月,PCSK9和LDL-C水平分別下降了90%和60%[37]。然而,這種方法能否應用于臨床仍待進一步研究。

6 小結與展望

FH患者血清膽固醇水平顯著增高,ASCVD的發(fā)病率大幅升高,嚴重者可導致急性心肌梗死等疾病。目前臨床中尚缺乏對FH患者識別及長期管理的有效方法。未來還需加強對FH患者的篩查,進一步建立健全的FH患者管理系統(tǒng),做到早發(fā)現、早診斷、早治療,以改善疾病預后。