肺癌PET/CT 中18F-FDG 攝取程度評估方法的應用研究

田新月 羅依桐 姜天淇 王雪梅

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，呼和浩特 010050；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，內(nèi)蒙古自治區(qū)分子影像學重點實驗室，呼和浩特 010050

18F-FDG PET/CT 作為一種無創(chuàng)的影像檢查方法，在多種腫瘤診療中被推薦應用[1]。研究結(jié)果顯示，18F-FDG 攝取程度與腫瘤異質(zhì)性之間存在相關(guān)性，可提供腫瘤的生理信息及代謝情況[2]。因此，18F-FDG PET/CT 也逐漸被認為是腫瘤的診斷、療效評價和預后評估的經(jīng)典方法。PET/CT在提供病灶整體分子信息的同時對全身情況進行全面評估，并可在治療過程中反復進行。PET/CT 中18F-FDG 攝取程度的主要評估方法包括半定量評估法及視覺評估法。本文對肺癌PET/CT 中18F-FDG 攝取評估方式的應用研究進行綜述，并分析各種評估方法在PET/CT 顯像中的特點。

1 腫瘤異質(zhì)性與葡萄糖代謝顯像的關(guān)系

腫瘤的主要特征之一是代謝改變，腫瘤細胞較正常細胞的增殖速度明顯加快，因此其對葡萄糖的需求也遠大于正常細胞。在氧氣供應充足的條件下，腫瘤同樣以糖酵解為主要能量供應方式，并有研究結(jié)果表明，糖酵解所提供的能量在腫瘤生長所需總能量中占比可達56%～63%[3]。18F-FDG 作為放射性標記的葡萄糖類似物可與葡萄糖發(fā)生競爭性抑制，并被腫瘤細胞快速攝取并滯留，因此，18F-FDG PET/CT 可以反映腫瘤代謝的特點。

近年來也有學者在腫瘤代謝方面提出了新的觀點，指出一些腫瘤在不斷克隆、進化的過程中除了受到糖酵解的影響外，細胞壞死、增殖活性、血流灌注、微血管結(jié)構(gòu)和細胞缺氧也被認為是影響腫瘤異質(zhì)性的原因，這同時導致腫瘤原發(fā)灶內(nèi)呈現(xiàn)顯著的空間異質(zhì)性。Tavernari 等[4]的研究結(jié)果表明，80%肺腺癌患者的同一病灶內(nèi)同時表現(xiàn)出至少2 種組織病理學亞型，而PET/CT 所顯示的影像異質(zhì)性可反映腫瘤內(nèi)不同組織成分的分布。Zhang 等[5]對不同分型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的腫瘤血管密度及糖代謝參數(shù)進行比較，發(fā)現(xiàn)NSCLC 的18F-FDG攝取與腫瘤血管的關(guān)系因組織病理學亞型不同而呈現(xiàn)差異。18F-FDG PET/CT 通過腫瘤代謝的不同特點，揭示了腫瘤代謝過程與腫瘤微環(huán)境間的關(guān)聯(lián)以及腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。Yamamoto 等[6]發(fā)現(xiàn)，在體積較大的腫瘤中，18F-FDG的攝取與乳酸水平呈正相關(guān)，與氧分壓呈負相關(guān)。葡萄糖攝取雖然不是腫瘤乏氧的直接標志物，但腫瘤內(nèi)乳酸及氧分壓均可通過激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT-1）的過度表達獲得足夠的能量以供應、促進腫瘤細胞在缺氧條件下快速生長，GLUT-1 膜轉(zhuǎn)運體也被認為在原發(fā)性肺癌細胞調(diào)節(jié)能量代謝過程中發(fā)揮了重要作用。不僅如此，隨著疾病的發(fā)展及治療的干預，腫瘤會在不同階段發(fā)生動態(tài)變化，即時間異質(zhì)性。O'Sullivan 等[7]對185 例肉瘤患者行PET/CT 顯像，結(jié)果表明，早期腫瘤病灶中央18F-FDG 攝取最高，晚期腫瘤病灶中央18F-FDG 攝取缺損。Desseroit 等[8]發(fā)現(xiàn)，Ⅱ～Ⅲ期肺癌的異質(zhì)性較Ⅰ期肺癌的異質(zhì)性高得多，多次PET/CT 顯像可以獲得腫瘤的時間異質(zhì)性特征，進而了解病情變化。

PET/CT 中18F-FDG 攝取程度的評估方法眾多，目前臨床較為常用的是半定量評估法及視覺評估法。

2 肺癌18F-FDG 攝取程度的評估方法

2.1 半定量評估法

目前，臨床上多采用半定量評估法對肺癌18F-FDG 攝取程度進行評估。半定量指標SUV 主要反映組織器官或病灶對顯像劑的攝取程度。有研究結(jié)果顯示，SUVmax與腫瘤的分化程度、細胞有絲分裂程度、組織病理學亞型和組織學分級等特征密切相關(guān)[9]。因此，本文主要闡述半定量評估法中SUVmax的臨床應用。

2.1.1 半定量評估法對肺部良惡性病變的鑒別診斷

目前，多數(shù)研究結(jié)果均證實，SUVmax對鑒別肺結(jié)節(jié)性質(zhì)有重要價值，且肺部惡性結(jié)節(jié)的SUVmax中位數(shù)均高于良性結(jié)節(jié)[10]。臨床中通常以SUVmax=2.5 作為閾值用于腫瘤良惡性的鑒別，但SUVmax閾值在不同的研究結(jié)果中稍有差異，部分惡性病變在18F-FDG PET/CT 上表現(xiàn)為非特異性攝取，導致顯像劑攝取較低，而在炎癥病變（尤其是肉芽腫性病變）中，葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達明顯增加，導致病灶處顯像劑異常濃聚，使得18F-FDG PET/CT 診斷準確性受到影響[11]。PET/CT 雙時相顯像被認為可以糾正以上研究所述的診斷偏差，即通過1 次靜脈注射藥物，并行2 次間隔掃描得到同一病灶、不同時間點的SUVmax。趙豐平和楊燕青[12]對152 例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax進行分析，結(jié)果表明，患者惡性病灶早期顯像及延遲期顯像的SUVmax均高于良性病灶，這一結(jié)果證明通過18F-FDG PET/CT 雙時相顯像所得SUVmax的差異可以作為診斷孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的補充依據(jù)。

有研究結(jié)果表明，注射顯像劑0.5 h 后良性病灶的18F-FDG攝取達到峰值并隨之呈現(xiàn)下降趨勢，而惡性病灶的18F-FDG攝取通常隨時間的延長出現(xiàn)明顯升高，4.0 h 后達到峰值[13]。利用良惡性病變18F-FDG 攝取程度及達峰時間的不同進行分析，可輔助鑒別診斷肺部病變的良惡性。

2.1.2 半定量評估法與肺癌組織病理學分型的關(guān)系

肺癌病灶18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與其病理類型、分化程度等具有相關(guān)性。不同組織病理學分型的肺癌患者行18F-FDG PET/CT 檢查并與組織病理學檢查結(jié)果對比，結(jié)果顯示，PET/CT 診斷準確率可高達94.41%[14]。同時Fujikawa等[15]的研究結(jié)果表明，SUVmax隨腫瘤分級的升高而增加，高級別腫瘤的代謝相對更為活躍。多項研究結(jié)果表明，小細胞肺癌、肺腺癌及良性病變的SUVmax均低于肺鱗癌[16-17]。此外，SUVmax對診斷不同亞型的肺腺癌也具有一定的預測價值，Bu 等[18]發(fā)現(xiàn)，PET 半定量參數(shù)可以用于區(qū)分微量浸潤性腺癌、浸潤性腺癌和原位腺癌，特別是對于單純磨玻璃樣病變，SUVmax=0.9 可以作為區(qū)分微量浸潤性腺癌與原位腺癌的最佳臨界值。Wang 等[19]的研究也得到相似的結(jié)果。同時結(jié)合PET/CT 病灶代謝信息，為鑒別不同腫瘤的組織病理學分型、甚至是組織病理學亞型提供有效診斷證據(jù)。

2.1.3 半定量評估法與肺癌治療決策的關(guān)系

腫瘤因多發(fā)轉(zhuǎn)移、行手術(shù)治療風險較高或病灶部位經(jīng)早期放療后發(fā)生形態(tài)學改變，普通的影像檢查方法不能準確區(qū)分腫瘤組織與瘢痕殘留物等情況，PET/CT 可利用客觀的定量參數(shù)評估患者全身情況以便在不同治療方案間權(quán)衡利弊，為治療決策提供強有力的證據(jù)支持，成為指導治療決策的關(guān)鍵因素。已有研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 使20%疑似NSCLC 患者避免了不必要的手術(shù)[20]，在腫瘤患者的治療決策中起重要作用。Ye 等[21]研究結(jié)果表明，PET/CT在指導Ⅰ期NSCLC 治療決策中的作用使患者最大限度地獲益并使損傷最小化。

腫瘤組織中發(fā)生突變的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）已被證實為肺癌有效的治療靶點[22]。與野生型EGFR 患者相比，EGFR 基因突變患者的SUVmax顯著降低，SUVmax或成為識別EGFR 基因突變的有效標志物[23]。同樣PET/CT 的SUVmax與腫瘤表達程序性死亡配體相關(guān)，半定量評估法不僅可以在代謝水平上反映免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的療效，還可以間接篩選可能受益于免疫檢查點抑制劑治療的人群[24]。

2.1.4 半定量評估法與肺癌療效評價及預后的關(guān)系

實體瘤療效評價標準 （response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）和RECIST1.1 版本最早應用于實體瘤的療效評價，但這些定量標準都是基于形態(tài)學的特征而制定的，無法評估腫瘤細胞代謝活動的變化[25]，而18F-FDG 攝取與腫瘤細胞的增殖活度、腫瘤倍增時間及組織病理分化程度等密切相關(guān)[26]，這些變化較形態(tài)學變化更早地出現(xiàn)，故PET/CT 的SUVmax仍是廣泛應用于肺癌療效評估和腫瘤組織代謝程度評估的半定量參數(shù)。

惡性腫瘤原發(fā)灶18F-FDG 的攝取程度越高，腫瘤的侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高。Takeuchi 等[27]的研究結(jié)果表明，SUVmax每增加1，患者的死亡風險增加3%。Zhang 等[28]發(fā)現(xiàn)SUVmax與循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）的陽性檢測結(jié)果密切相關(guān)，進而可以用于預測初治 NSCLC 患者的預后。在評估NSCLC 患者初期療效方面，SUVmax較CTC 具有更高的靈敏度。Guberina 等[29]對92 例接受過放化療的Ⅲ期NSCLC 患者的預后進行評估，結(jié)果顯示，SUVmax與病灶的局部進展密切相關(guān)。上述研究結(jié)果均表明，SUVmax可以預測疾病的復發(fā)或死亡的風險程度，為肺癌療效評估提供有效工具，再次證明了半定量評估法在肺癌的診療中具有重要作用。

2.1.5 半定量評估法的局限性

部分學者認為半定量評估法可重復性欠佳并對此進行了研究驗證。Osman 等[30]的研究結(jié)果表明，在注射顯像劑時由于各種原因?qū)е嘛@像劑外滲的比例可達10.5%，最終導致肝臟SUVmax較正常攝取低估11.7%，縱隔SUVmax低估9.3%；Messerli 等[31]對82 例肺癌患者在同一臺PET/CT 儀上掃描的圖像使用不同的重建軟件處理，發(fā)現(xiàn)采用不同重建軟件處理后腺癌的平均SUVmax升高了34.8%，鱗癌平均SUVmax升高了23.4%；Sarikaya 等[32]回顧性分析體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）正常的成年患者和高BMI 成年患者的縱隔血池和肝臟的SUVmax，結(jié)果顯示，高BMI 患者的SUVmax較 BMI 正常的患者高36%～41%。盡管SUVmax評估法在區(qū)分肺占位性病變良惡性方面的準確性較高，但在肥胖或超重的患者中并不適用，為此也有學者提出將SUV經(jīng)不同校正后用于預測不同類型腫瘤的療效評價及預后評估。1999 年歐洲癌癥研究和治療組織將SUV 針對體表面積（即SUVbsa）作為療效評價指標，其重復性差、變異大[33]。2009 年Wahl 等[34]將SUV 經(jīng)瘦體重校正（即SUL），提出了實體瘤療效PET 評估標準（PERCIST）1.0 版本[34]。上述2 種校正方法均可以消除SUV 與體重波動相關(guān)的變化，但其在臨床中的應用不多，也未能說明如何評價治療療效。

總之，臨床中應用SUV 時會受到多種不可控因素的影響，不僅局限于患者血糖、肝腎功能、情緒、顯像劑是否外滲、注射后受檢時間等，而且在使用同臺掃描儀或相同型號的2 臺掃描儀進行重復掃描時，SUVmax的平均差異也高達8%[35]。外院PET/CT 中心通常會對曾接受過PET/CT檢查及治療的轉(zhuǎn)診患者進行再次掃描并與舊圖像進行比較，以進行療效評估和疾病再分期，但不同公司生產(chǎn)的不同型號、不同批次的PET/CT 儀導致的SUVmax的差異，阻礙了不同PET/CT 中心結(jié)果的比較，有研究結(jié)果顯示，同一患者在不同PET 中心的病變SUVmax平均差異可達18%[35]。當使用半定量評估法對18F-FDG PET/CT 圖像進行多中心研究分析時，將SUV 標準化就變得尤為重要，但也很難做到。

2.2 視覺評估法

2.2.1 視覺評估法與半定量評估法的關(guān)系

近年來，有學者提出將受檢者自身相對穩(wěn)定攝取18F-FDG 的組織作為參考背景與病灶SUVmax進行比較，因肝臟及縱隔的SUVmax水平不會隨著時間的推移而改變，故參考背景的選定以肝臟和縱隔最為多見。視覺評估法可最大程度地控制患者的個人因素、掃描儀器等差異造成的影像判讀的不同，在無法避免血糖水平升高的情況下優(yōu)勢更加明顯，同時視覺評估法具有較高的靈敏度和特異度[36]。視覺評估法作為半定量評估法的補充，更容易在臨床實踐中被采用。

2.2.2 Deauville 五分法

PET/CT 視覺評估法作為腫瘤療效評估工具已成功地應用于淋巴瘤，其中Deauville 五分法通過對淋巴瘤18F-FDG攝取程度進行分級、治療反應進行分類來判斷治療中期PET/CT 檢查結(jié)果。將病灶18F-FDG 的攝取與縱隔血池、肝臟18F-FDG 攝取的程度直觀比較以確定Deauville 五分法評分，目前該評分在淋巴瘤的療效評價及預后的評估中都得到了廣泛應用。

近年來，有研究人員開始探討Deauville 五分法是否可以用于肺癌的評估。Kagimoto 等[37]的研究結(jié)果表明，Deauville 五分法評分不僅有助于預測早期肺腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在預測腫瘤惡性程度方面也得到了驗證。Deauville 五分法與其他評估方法相比更易操作，且其評分與療效評估、總生存期預測具有更強的相關(guān)性[38]，在識別放射性肺炎、肺部結(jié)構(gòu)變化方面，視覺評估法也同樣具有優(yōu)勢，這更加拓展了18F-FDG PET/CT 的實用性。目前Deauville 五分法的優(yōu)勢已被熟知，但仍需要更多前瞻性研究來驗證Deauville 五分法在肺癌中的評估效能。

2.2.3 Hopkins 評分

Deauville 五分法成功應用于淋巴瘤的療效評價，推動了18F-FDG PET/CT 應用于腫瘤治療決策、療效評價的進程，在Deauville 五分法的基礎(chǔ)上Hopkins 評分被提出[39]。最初Hopkins 評分作為一種定性評估系統(tǒng)應用于頭頸部鱗狀細胞癌，與Deauville 五分法相比，Hopkins 評分在參考背景的選定及評分標準的制定上發(fā)生了一定的變化。近年來Hopkins 評分也逐漸被應用于肺癌治療后評估的相關(guān)研究，參考背景則以縱隔血池代謝作為基準替代了頭頸部鱗癌反應評估中使用的頸內(nèi)靜脈血池，其評分標準[39]如下。1 分：病灶18F-FDG 攝取≤縱隔血池局灶性18F-FDG 攝??；2 分：縱隔血池18F-FDG 攝取<病灶局灶性18F-FDG 攝取<肝臟18F-FDG 攝取；3 分：縱隔血池或肝臟18F-FDG 攝取<病灶彌漫性18F-FDG 攝?。? 分：肝臟18F-FDG 攝取<病灶局灶性18F-FDG 攝??；5 分：肝臟18F-FDG 攝取遠遠<病灶局灶性18F-FDG 攝取。

Sheikhbahaei 等[39]的研究結(jié)果顯示，Hopkins 評分評估肺癌患者療效的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率分別為89%、80%、92.8%、71.4%和86.7%，且超過2/3 的患者經(jīng)過評估后改變了原有的治療方案。Hopkins 評分可以有效預測肺癌患者的生存率，研究結(jié)果顯示，Hopkins 評分為4～5 分的陽性患者的生存率要明顯優(yōu)于評分為1～3 分的陰性患者，在接受放療或手術(shù)治療的患者中生存率差異更為明顯[40]。這些發(fā)現(xiàn)在NSCLC、小細胞肺癌、初次接受手術(shù)治療的患者以及接受根治性放（化）療的患者中均適用。

與Deauville 五分法相同，Hopkins 評分主要應用于18F-FDG PET/CT 對疾病治療的反應評估，對于肺部占位性病變其他方面的應用尚無研究，需要進一步的研究來證明Hopkins 評分對肺部占位性病變在其他方面（如病變良惡性評價、組織病理學分型、組織學分級等）的評價效果。

2.2.4 其他視覺評估標準

除了以上2 種視覺評估方法外，多種定性反應評估標準也被提出。在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別方面，2015 年英國胸科協(xié)會（British Thoracic Society，BTS）提出BTS 量表[41]，該量表以肺與縱隔血池作為參考背景與病灶18F-FDG 攝取程度進行比較、分級，以此評估肺結(jié)節(jié)的惡性程度。Fatania等[42]按照BTS 量表對孤立性肺結(jié)節(jié)進行評價，并與其他視覺評估法的診斷效能進行比較，結(jié)果表明，BTS 量表具有其他量表無法超越的診斷性能，并不受醫(yī)師診斷經(jīng)驗水平的限制。

在患者療效及預后評估方面，Mac Manus 等[43]對治療前及治療后的肺癌患者行PET/CT 掃描并對儀器進行衰減校正，使用色標對同數(shù)值的SUV 進行標記，后期利用圖像處理軟件進行視覺配準。通過比較治療前后原腫瘤病灶PET/CT 掃描的變化，評估疾病療效及有無遠處轉(zhuǎn)移。Kremer等[44]主要將縱隔淋巴結(jié)與縱隔血池的18F-FDG 攝取程度進行比較，制定一種類似Deauville 五分法的標準用于評價NSCLC 患者縱隔淋巴結(jié)對新輔助放化療的反應，其中無攝取或低于縱隔的攝取被認為是陰性，該方法評價治療后殘留縱隔淋巴結(jié)病灶的靈敏度、特異度、準確率、陰性預測值和陽性預測值分別為100%、94%、95%、100%和75%。上述標準都具有其自身的優(yōu)點和局限性，在評估病灶療效及預后方面的研究中，視覺評估法更加客觀、更受推薦，且具備區(qū)分假陽性結(jié)果的優(yōu)勢。

2.2.5 視覺評估法的局限性

肺、肝臟及縱隔雖然是作為視覺評估法參考背景的組織，但也是腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，參考背景組織的SUVmax可能會受到轉(zhuǎn)移性病灶或組織脂肪變性的影響。有研究結(jié)果表明，輕-中度脂肪肝與肝臟的平均SUV 呈正相關(guān)，而重度脂肪肝與肝臟的平均SUV 則呈負相關(guān)[45]；另一項研究結(jié)果顯示，肥胖使各種健康器官對顯像劑的攝取下降13%～29%，但腫瘤的顯像劑攝取未受到影響[46]。這提示我們，對于體重較重患者或脂肪肝患者，當出現(xiàn)攝取輕度增高的病灶時需要加以鑒別診斷。

不同重建算法對視覺評估法也會產(chǎn)生影響。Sui 等[47]對不同BMI 腫瘤患者的PET/CT 圖像進行算法重建，經(jīng)3 次迭代的有序子集最大期望值迭代算法適用于BMI<30 的患者。為確保一致的視覺圖像質(zhì)量，對于BMI≥30 的患者，建議使用超參數(shù)迭代算法。貝葉斯正則化似然（BPL）重建算法在不影響正常背景組織攝取SUV 的情況下，雖然可以提供更好的圖像信噪比及病灶的SUV（尤其對于最大徑<10 mm的病灶），導致腫瘤SUV 與參考背景SUV 之比增高，進而影響各視覺評估標準的準確率[48]。上述視覺評分標準可能不適合與這種重建算法配合使用，將會導致假陽性結(jié)果及過度醫(yī)療。

另外，并不是所有18F-FDG 攝取程度小于肺或大于肝臟攝取程度的病灶都有著一致的預后，當病灶攝取18F-FDG 程度極低或極高時，現(xiàn)有視覺評估法尚無合適的組織參考背景。

3 小結(jié)與展望

隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤微環(huán)境的差異體現(xiàn)在腫瘤組織的異質(zhì)性上。對異質(zhì)性較高的腫瘤選用單一的治療手段可能療效差，腫瘤異質(zhì)性研究成為醫(yī)學面對的一個重要挑戰(zhàn)。18F-FDG PET/CT 作為探索腫瘤內(nèi)及病灶間異質(zhì)性的重要無創(chuàng)工具，通過影像異質(zhì)性反映腫瘤異質(zhì)性，為臨床提供更有利于治療的證據(jù)支持。

PET/CT 在醫(yī)療機構(gòu)中的廣泛應用，促就眾多新型影像評估模式的研發(fā)。應用最廣泛的半定量評估法使用更加客觀的參數(shù)來描述代謝變化，但其受到眾多因素的影響，SUV難以在不同醫(yī)療機構(gòu)實現(xiàn)標準化使得醫(yī)療資源共享困難。常規(guī)視覺評估法似乎可彌補半定量評估法的不足，但當遇到18F-FDG 攝取程度極低或極高的病灶時，缺乏相對應的組織參考背景。若將半定量評估法與視覺評估法進行有機結(jié)合，則比現(xiàn)有視覺評估法更具優(yōu)勢，更多分層定量標準對疾病的診斷也更加精準。此外視覺評估法也會受到PET/CT重建算法的影響，我們需要進一步研究現(xiàn)有重建算法對腫瘤視覺評估的影響，避免對病灶的錯誤診療。

現(xiàn)有18F-FDG 攝取程度的評估方法對肺癌組織異質(zhì)性的診斷各有優(yōu)勢及不足。對于可疑病灶應聯(lián)合多種評估方法，獲取更多圖像信息、提高診斷準確率。隨著對PET/CT 各種影像評估方法的深入研究及視覺評估標準的持續(xù)完善，18F-FDG PET/CT 將成為診斷肺癌更加理想的檢查方法，并為臨床個性化治療決策提供更加強有力的證據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明田新月負責綜述的撰寫；羅依桐、姜天淇負責文獻的檢索、綜述的校對；王雪梅負責綜述最終版本的審閱與修訂