炎性因子在中醫(yī)藥治療椎間盤(pán)退變中的機(jī)制研究Δ

楊 召，苑珍珍

（天津市天津醫(yī)院骨科，天津 300211）

椎間盤(pán)退變（intervertebral disc degeneration,IVDD）是引起頸腰痛最常見(jiàn)的病因，有研究統(tǒng)計(jì)IVDD影響著全球約60%～80%的人口，造成沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。椎間盤(pán)包括髓核、纖維環(huán)和終板軟骨，發(fā)揮其吸收震蕩、傳遞并緩沖負(fù)荷、維持脊柱運(yùn)動(dòng)等生理功能［2，3］。椎間盤(pán)退變是造成椎間盤(pán)突出等疾病的主要原因，是逐漸發(fā)生的、循序漸進(jìn)的老化過(guò)程［4］。椎間盤(pán)退變受到機(jī)械負(fù)荷、自身免疫、炎性因子及相關(guān)通路等多種因素影響與調(diào)控。與椎間盤(pán)退變相關(guān)的炎性因子很多，其中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素、基質(zhì)金屬蛋白酶及前列腺素等在椎間盤(pán)退變過(guò)程中扮演重要的角色。研究顯示，在退變椎間盤(pán)中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、基質(zhì)金屬蛋白酶及前列腺素表達(dá)均增高，蛋白聚糖及II型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)降低［5，6］。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療腰椎間盤(pán)突出，抑制椎間盤(pán)退變的報(bào)道越來(lái)越引起人們的重視，其相關(guān)機(jī)制研究的報(bào)道也日益增多。本文將對(duì)中醫(yī)藥治療椎間盤(pán)退變中炎性因子的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行部分總結(jié)。

1 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF），主要包括兩個(gè)亞型TNF-α和TNF-β，TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種非常重要的促炎因子，具有強(qiáng)大的促炎活性，可以促進(jìn)各種炎性因子的分泌。在退變椎間盤(pán)組織中，TNF-α表達(dá)上調(diào)，并與IVDD各種病理性過(guò)程密切相關(guān)，包括細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)、基質(zhì)破壞、細(xì)胞衰老、自噬和凋亡［7］。Purmessur等［8］研究顯示，TNF-α可以降低椎間盤(pán)組織的合成代謝，增加其分解代謝，加速椎間盤(pán)細(xì)胞衰老，并降低細(xì)胞外基質(zhì)的功能與活性。Zhao等［9］研究顯示，TNF-α在促進(jìn)椎間盤(pán)細(xì)胞凋亡，加速椎間盤(pán)退變中發(fā)揮重要作用。眾多研究顯示，中醫(yī)藥可以治療椎間盤(pán)退變，降低TNF-α，抑制椎間盤(pán)炎癥。宋勝閣等［10］研究表明，針灸聯(lián)合自擬中藥通絡(luò)益腎方可以降低椎間盤(pán)突出癥患者血清TNF-α及MMP-3水平，減緩炎癥反應(yīng)，緩解間盤(pán)源性疼痛，改善臨床癥狀。劉仁等［11］采用補(bǔ)腎活血湯治療大鼠椎間盤(pán)退變，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)中藥灌胃組椎間盤(pán)組織中TNF-α含量明顯低于對(duì)照組，推斷補(bǔ)腎活血湯可能通過(guò)降低TNF-α的表達(dá)抑制大鼠椎間盤(pán)退變。劉宗超等［12］研究顯示，在退變髓核細(xì)胞中，獨(dú)活寄生湯可以明顯降低TNF-α、IL-1β等炎性因子表達(dá)，緩解椎間盤(pán)炎癥，并促進(jìn)髓核細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)合成，延緩椎間盤(pán)退變。

2 白介素

白介素（interleukin,IL）家族擁有眾多成員，主要包括IL-1、IL-6及IL-10家族等，其中IL-1及IL-6與椎間盤(pán)退變的關(guān)系較為密切。IL-1是人體內(nèi)非常重要的致炎因子，IL-1β能夠促進(jìn)椎間盤(pán)組織炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)與趨化作用，促進(jìn)其它炎癥因子如IL-6、IL-8、TNF-α及趨化因子CCL-2、3、5的分泌，加重炎癥反應(yīng)［13］。研究表明，在人退變椎間盤(pán)中，IL-1β含量明顯增加，其增加程度與腰椎間盤(pán)突出程度成正比［14］。另外，IL-1β可以促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶的分泌，促進(jìn)椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，破壞椎間盤(pán)外環(huán)境，加速退變［15］。馮帥華等［16］研究顯示，補(bǔ)腎活血湯可以降低大鼠退變椎間盤(pán)IL-1β的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，抑制退變。吳國(guó)華等［17］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥六味地黃丸可以明顯降低退變兔椎間盤(pán)組織TNF-α及IL-1β含量。劉汝專等［18］研究顯示，溶髓方可以降低大鼠IL-1β的表達(dá)，抑制椎間盤(pán)終板軟骨細(xì)胞凋亡，延緩椎間盤(pán)退變。

白介素-6作為重要的致炎因子，能夠激活和聚集多種炎性介質(zhì)，加重椎間盤(pán)局部的炎性反應(yīng)，出現(xiàn)一系列間盤(pán)源性疼痛的癥狀［19］。首先，IL-6可以抑制蛋白多糖的合成，促進(jìn)基質(zhì)膠原的降解，降低椎間盤(pán)含水量，加速椎間盤(pán)退變。其次，IL-6可以促進(jìn)前列環(huán)素 （PGI） 分泌，誘發(fā)疼痛［20］。趙小艷等［21］研究顯示，推拿可以明顯降低兔腰椎間盤(pán)退變組織中TNF-α、IL-6等炎性因子含量。陳忻等［22］研究表明，滲濕通絡(luò)中藥治療寒濕痹阻型腰椎間盤(pán)突出癥，血清IL-1、IL-6水平明顯下降。

3 金屬基質(zhì)蛋白酶

金屬基質(zhì)蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）家族成員眾多，其中MMP-2、MMP-3及MMP-9可以溶解膠原纖維及蛋白多糖，在椎間盤(pán)退變過(guò)程中發(fā)揮重要作用［23］。仇湘中等［24］研究表明，在大鼠退變椎間盤(pán)中MMP-3表達(dá)增加，補(bǔ)肝健腰方可以抑制大鼠椎間盤(pán)MMP-3表達(dá)，進(jìn)而抑制MMP-3對(duì)椎間盤(pán)基質(zhì)的降解，延緩椎間盤(pán)退變。楊彬等［25］研究顯示，黃芪多糖能夠抑制大鼠纖維環(huán)組織中MMP-2和MMP-9表達(dá)，從而抑制膠原的降解，減緩椎間盤(pán)退變。

4 前列腺素

前列腺素（prostaglandin,PG）廣泛存在于人體各個(gè)組織中，參與血小板聚集、炎癥、癌癥等多種病理過(guò)程。其主要活性產(chǎn)物PGE2是局部炎癥反應(yīng)的一種標(biāo)志性物質(zhì)，在椎間盤(pán)疾病中，可刺激神經(jīng)根異常放電，直接誘發(fā)坐骨神經(jīng)痛。PGE2還可以增強(qiáng)MMP-3活性，加速基質(zhì)分解，破壞椎間盤(pán)環(huán)境［26］。孫衛(wèi)強(qiáng)等［27］研究表明，在大鼠退變椎間盤(pán)中，PGE2表達(dá)明顯升高，針刺治療后PGE2水平顯著下降，I型及II型膠原表達(dá)均增加，改善椎間盤(pán)環(huán)境，延緩?fù)俗儭?/p>

另有研究表明，中醫(yī)藥還通過(guò)許多途徑調(diào)控椎間盤(pán)退變的過(guò)程。苑珍珍等［28］研究表明，中藥骨碎補(bǔ)單體柚皮苷通過(guò)Fas/FasL通路抑制髓核細(xì)胞凋亡，延緩椎間盤(pán)退變。楊屆等［29］研究表明，補(bǔ)腎活血湯通過(guò)抑制p38MAPK信號(hào)通路，延緩去勢(shì)后大鼠腰椎間盤(pán)退變。

5 小結(jié)

椎間盤(pán)退變的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞因子及相關(guān)通路研究。中醫(yī)沒(méi)有對(duì)椎間盤(pán)突出癥、椎間盤(pán)退變等病癥明確的表述，一般歸結(jié)為痹癥范疇。治則一般為補(bǔ)腎益精、祛風(fēng)除濕、行氣活血止痛。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥治療腰椎間盤(pán)退變性疾病的機(jī)制研究越來(lái)越深入，腰椎間盤(pán)退變疾病中炎性因子的相關(guān)機(jī)制愈發(fā)明晰。