肺炎相關(guān)信號(hào)通路及中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展

羅 成 葉遠(yuǎn)航 盛國光 李曉東 鄭 嵐 柯 佳

(1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院,武漢,430060; 2 湖北省中醫(yī)院/湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/湖北省中醫(yī)藥研究院肺病科,武漢,430074)

肺炎是由一種或多種病原體引起的急性呼吸道感染性疾病。其主要癥狀為咳嗽、發(fā)熱、胸痛等,若處理不當(dāng),失治誤治,易出現(xiàn)膿毒血癥、多器官衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等多種并發(fā)癥[1]。2019年的全球疾病負(fù)擔(dān)研究的數(shù)據(jù)顯示,全球有4.89億人受肺炎的影響,其中5歲以下兒童和70歲以上的老人發(fā)病率最高[2]。當(dāng)前,肺炎已成為全球高度關(guān)注的公共衛(wèi)生問題,具有重大的臨床和經(jīng)濟(jì)影響[3]?，F(xiàn)代臨床研究表明,中醫(yī)藥憑借多成分、多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢能有效調(diào)節(jié)肺炎相關(guān)信號(hào)通路降低肺炎的病死率以及多種并發(fā)癥的發(fā)生率?，F(xiàn)將肺炎相關(guān)信號(hào)通路及中醫(yī)藥防治的相關(guān)研究綜述如下,以期為治療肺炎提供理論依據(jù),并可為后續(xù)臨床藥物研發(fā)和精準(zhǔn)治療提供新的靶點(diǎn)。

1 肺炎的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并無肺炎病名相關(guān)記載,結(jié)合其臨床表現(xiàn),可將其歸屬于“肺炎喘嗽”“咳嗽”“風(fēng)溫肺熱病”等范疇。其中風(fēng)溫肺熱病在古籍中癥狀描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺炎發(fā)熱、咳嗽、胸痛等臨床表現(xiàn)最為相似,《素問·刺熱篇》曰：“肺熱病者,先淅然厥,起毫毛,惡風(fēng)寒,舌上黃,身熱,熱爭則咳喘,痛走胸膺背,大得大息,頭痛不堪,汗出而寒?！标惼讲锻飧袦夭∑吩唬骸帮L(fēng)溫為病,春月與冬季居多,或惡風(fēng),或不惡風(fēng),必身熱、咳嗽、煩渴,此風(fēng)溫證之提綱也?！睂?duì)于肺炎的中醫(yī)病因,歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為感受外邪是本病的直接因素,其中以風(fēng)溫為主。由此可見,本病多因風(fēng)溫犯肺,虛者多以肺、脾、腎三臟虧虛為主,實(shí)者多夾有伏痰、瘀血、氣滯、濕濁等病理產(chǎn)物。

2 有關(guān)信號(hào)通路影響肺炎的機(jī)制

2.1 酪氨酸蛋白酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus Kinase Signal Transduction and Transcription Activator,JAK/STAT)信號(hào)通路與肺炎 JAK/STAT信號(hào)通路是一種胞內(nèi)普遍表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,該信號(hào)通路是由多種細(xì)胞因子和生長因子傳遞信息,主要參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等重要生物過程[4]。在正常情況下,具有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),且是無活性的,當(dāng)細(xì)胞因子受體刺激時(shí),介導(dǎo)JAK磷酸化,從而誘導(dǎo)無活性的STAT蛋白磷酸化,形成活性的同源二聚體、異源二聚體或四聚體,活性的STAT蛋白被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi),作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞周期分化和基因轉(zhuǎn)錄[5]。而炎癥介質(zhì)過度激活是肺炎及其并發(fā)癥發(fā)病的主要原因之一,白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)中IL-6、IL-1β以及腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)

等是引起肺炎肺組織損傷的主要炎癥介質(zhì)[6]。有研究表明,JAK/STAT信號(hào)通路的激活會(huì)促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞大量產(chǎn)生并浸潤肺組織,導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”產(chǎn)生,從而加重肺組織的損傷[7]。

2.2 核因子κB(Nuclear Factor-kappa B,NF-κB)信號(hào)通路與肺炎 NF-κB信號(hào)通路是一種促炎通路,而NF-κB是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB信號(hào)通路包括經(jīng)典和非經(jīng)典2種通路,主要參與炎癥和免疫反應(yīng)中的各種細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的基因表達(dá)[8]。正常情況下,NF-κB與NF-κB抑制蛋白(Inhibitor of Nuclear Factor Kappa B,IκB)在細(xì)胞質(zhì)中形成穩(wěn)定的IκB激酶(IkappaB Kinases,IKKs)復(fù)合物,若受到外界刺激,如感染,則抑制性IκB蛋白被磷酸化,并受到蛋白酶體的泛素化依賴性降解,導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的釋放,并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)激活靶基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成[9]。有研究表明,肺炎中包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路,從而釋放NF-κB轉(zhuǎn)錄因子,導(dǎo)致IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α、淋巴毒素-α(lymphotoxin-α,LT-α)、LT-β、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和各種趨化因子的產(chǎn)生,引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,加重肺部炎癥反應(yīng)和損傷[10]。

2.3 磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatei-Dylinositol 3 Kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)信號(hào)通路與肺炎 PI3K/AKT信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一,在許多細(xì)胞功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,包括細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、免疫重塑以及炎癥反應(yīng)等[11]。GUO等[12]研究發(fā)現(xiàn)重癥H1N1肺炎患者中miR-4485表達(dá)下調(diào),下調(diào)的miR-4485會(huì)通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)H1N1感染引起的A549細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn),參與COVID-19反應(yīng)的許多免疫細(xì)胞受PI3K/AKT信號(hào)通路的調(diào)節(jié),如CD8、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,COVID-19患者可以通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路不僅減少病毒的進(jìn)入與復(fù)制,還降低PI3K和AKT蛋白表達(dá)水平,從而增強(qiáng)抗病毒免疫力[13]。還有研究表明,SARS-CoV-2刺突蛋白激活細(xì)胞內(nèi)活性氧的表達(dá),抑制PI3K/AKT信號(hào)通路,從而誘導(dǎo)了自噬反應(yīng),促進(jìn)感染細(xì)胞的炎癥與凋亡[14]。

2.4 NOD樣受體蛋白3(NOD-like Receptor Protein 3,NLRP3)信號(hào)通路與肺炎 NLRP3炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物,由NLRP3、ASC及胱天蛋白酶-1(Caspase-1)前體組成,與各種疾病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān),包括代謝紊亂、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病以及其他自身免疫性和自身炎癥性疾病[15]。NLRP3炎癥小體能識(shí)別廣泛的刺激,包括各種真菌、細(xì)菌和病毒,這些刺激會(huì)激活胞質(zhì)中固有免疫信號(hào)受體NLRP3,促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝,從而激活Caspase-1,導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程被稱為細(xì)胞焦亡,并使蛋白質(zhì)水解,促進(jìn)炎癥IL-18和IL-1β的釋放[16]。有研究表明,新型冠狀病毒核衣殼蛋白能激活NLRP3信號(hào)通路與NLRP3直接相互作用,促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝,從而導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)、趨化因子的產(chǎn)生以及肺損傷的發(fā)生[17]。此外還有研究發(fā)現(xiàn),長鏈非編碼RNA H19,能靶向NLRP3信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)肺炎小鼠中炎癥介質(zhì)IL-1β和IL-18的下降以及細(xì)胞死亡[18]。

2.5 核因子E2相關(guān)因子2(Nuclear Factor-E2-related Factor 2,Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(Antioxidant Response Element,ARE)信號(hào)通路與肺炎 Nrf2/ARE信號(hào)通路是目前公認(rèn)抗氧化和外源性損傷最重要細(xì)胞防御機(jī)制之一,對(duì)包括炎癥性疾病在內(nèi)的多種疾病的恢復(fù)都起著重要的作用,如阿爾茨海默病、帕金森病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病腎病、心腦血管疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[19-21]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí),Nrf2與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated Protein-1,Keap1)相互作用,游離和新合成的Nrf2進(jìn)入到細(xì)胞核并與小肌肉腱膜纖維肉瘤蛋白異源二聚化形成復(fù)合物,Nrf2/巨噬細(xì)胞活化因子(Macrophage Activating Factor,Maf)復(fù)合物可以激活A(yù)RE依賴的一系列抗氧化和細(xì)胞保護(hù)蛋白靶基因的轉(zhuǎn)錄[22]。有研究表明,激活Nrf2/ARE信號(hào)通路會(huì)降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)肺炎小鼠模型中TNF-α、IL-1β、IL-6和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的表達(dá),抑制中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤,減輕了肺損傷[23]。

2.6 高遷泳動(dòng)族蛋白B1(High Mobility Group Box 1,HMGB1)-Toll樣受體4(Toll-likeReceptor 4,TLR4)/糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor For Advanced Glycation End Products,RAGE)信號(hào)通路與肺炎 HMGB1-TLR4/RAGE信號(hào)通路是一種炎癥信號(hào)通路[24]。HMGB1是炎癥進(jìn)展中重要的晚期炎癥介質(zhì),RAGE與TLR4與多種炎癥疾病的發(fā)病有關(guān)[25]。當(dāng)HMGB1在細(xì)胞受到外界損傷時(shí)可從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞質(zhì),TLR4/RAGE作為HMGB1的識(shí)別受體,三者相互作用,進(jìn)一步介導(dǎo)眾多下游信號(hào)通路,釋放多種炎癥介質(zhì)和趨化因子,參與炎癥性疾病的發(fā)生。一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),重癥肺炎組肺泡灌洗液中TLR4、表達(dá)于髓樣細(xì)胞的可溶觸發(fā)受體(Soluble TriggeringReceptor Expressed on Myeloid Cells-1,sTREM-1)、HMGB1水平均高于輕癥組,且TLR4、sTREM-1、HMGB1水平聯(lián)合檢測對(duì)肺炎嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值較高,有重要的參考意義[26]。

3 中醫(yī)藥調(diào)控有關(guān)信號(hào)通路治療肺炎

近年來,隨著中醫(yī)藥與肺炎深入研究,大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥憑借多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢,可以通過調(diào)節(jié)肺炎有關(guān)信號(hào)通路來發(fā)揮提高免疫力、降低炎癥介質(zhì)、緩解癥狀、抗病毒、減輕炎癥反應(yīng)等優(yōu)勢,并且中醫(yī)藥治療簡便安全、經(jīng)濟(jì)有效。臨床上常見肺炎包括病毒性肺炎、細(xì)菌性肺炎、支原體肺炎等。

3.1 病毒性肺炎 隨著急性呼吸系統(tǒng)綜合征、中東呼吸系統(tǒng)綜合征、禽流感病毒感染疾病、甲型流感病毒感染和新型冠狀病毒感染的出現(xiàn),呼吸道病毒引起的肺炎已引起世界范圍的廣泛關(guān)注。目前針對(duì)病毒性肺炎并無特效藥,因此尋找有效的抗病毒的中藥、中藥復(fù)方及中成藥成為了研究的熱點(diǎn)。李娟等[27]運(yùn)用麻杏石甘湯加減治療病毒性肺炎患兒療效顯著,能改善患兒臨床癥狀和肺功能。此外有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯能有效抑制IL-6介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路的表達(dá),減少p-JAK2、p-STAT3、BCL-2相關(guān)X蛋白(BCL-2-associated X Protein,Bax)和Caspase3蛋白的表達(dá)水平,增加了B淋巴細(xì)胞瘤2(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)蛋白的表達(dá)水平,從而減輕了IL-6誘導(dǎo)的大鼠肺上皮Ⅱ型細(xì)胞的損傷。其甘草甜素、苦杏仁苷與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2,ACE2)、主蛋白酶(Main Protein,Mpro)和RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA Polymerase,RdRp)有較好的親和力,這可能是一種潛在的抗冠狀病毒藥物[28]。王思源等[29]研究發(fā)現(xiàn)感染甲型流感病毒的肺炎小鼠,非結(jié)構(gòu)蛋白1(Non-structural Protein 1,NS1)和STAT1蛋白的表達(dá)增強(qiáng),JAK/STAT信號(hào)通路處于激活狀態(tài),而銀翹散組中NS1和STAT1蛋白減少,MxA(Myxovirus Resistant A)蛋白表達(dá)增強(qiáng),肺組織的損傷減輕,這可能與抑制JAK/STAT信號(hào)通路的表達(dá)有關(guān)。有研究表明,連翹苷能顯著阻斷病毒的復(fù)制,并且通過抑制NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白NF-κB p65、p-NF-κB p65、p-核因子B抑制蛋白(NF-κB Inhibitor Protein α,IκBα)的表達(dá),來下調(diào)SARS-CoV-2和HCoV-229E誘導(dǎo)的相關(guān)炎癥介質(zhì),減輕病毒性肺炎的癥狀[30]。還有研究表明,穿心蓮內(nèi)酯硫酸鹽能抑制Poly 1：C誘導(dǎo)的肺炎小鼠中NF-κB信號(hào)通路的激活,抑制肺組織中黏蛋白5AC(Mucin 5 Subtype AC,MUC5AC)和MUC5B的表達(dá),減少炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-α、IL-1β的產(chǎn)生,減輕肺炎肺組織的損傷[31],說明穿心蓮內(nèi)酯硫酸鹽可以用于治療病毒誘導(dǎo)的肺炎。MA等[32]通過甲型流感病毒誘導(dǎo)的肺炎小鼠發(fā)現(xiàn),六神丸通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路,來抑制TLR4、NF-κB p65、p-NF-κB p65、p-IκBα的表達(dá),增加IκBα的表達(dá),不僅能夠顯著抑制病毒的復(fù)制,而且還能降低炎癥介質(zhì)水平,從而減輕肺炎的損傷。XIA等[33]研究發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)解毒膠囊能顯著降低HCoV-229E誘導(dǎo)的肺炎小鼠中病毒數(shù)量及肺中炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-α和IFN-γ的表達(dá),并增加CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量,這可能與抑制NF-κB信號(hào)通路的活化有關(guān)。CUI等[34]研究發(fā)現(xiàn)蒼麻化毒顆粒能顯著降低HCoV-229E和H1N1誘導(dǎo)的2組肺炎小鼠中TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá),增加IL-4、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的表達(dá),抑制肺組織中p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白的表達(dá),其作用機(jī)制與抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。SHEN等[35]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸能通過抑制NF-κB信號(hào)通路來抑制NLRP3激活,從而減少呼吸道合胞病毒誘導(dǎo)的BALB/c小鼠血清和肺組織中炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18和IL-33的釋放,減輕肺組織的損傷程度。劉雙等[36]研究發(fā)現(xiàn)清肺通絡(luò)膏能有效抑制流感病毒感染的大鼠肺炎中PI3K/AKT信號(hào)通路的激活,與模型組比較,中藥組能抑制PI3K、AKT、NF-κB p65蛋白的表達(dá),改善大鼠畏寒、呼吸急促等癥狀,減輕肺組織結(jié)構(gòu)及功能的損傷。

3.2 細(xì)菌性肺炎 細(xì)菌性肺炎為臨床高發(fā)的肺系疾病。目前西醫(yī)以抗感染等對(duì)癥治療為主,由于抗生素的普遍使用、耐藥菌的廣泛流行等原因,因此在今后臨床工作中,為提高臨床療效,中西醫(yī)結(jié)合治療細(xì)菌性肺炎值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。賈盼紅等[37]通過臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)中藥地膽頭有抗炎作用,能改善肺炎患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀,血清中TNF-α、IL-6、IL-8、TLR4、NF-κB表達(dá)水平降低,臨床療效顯著,這可能與抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。張鵬等[38]研究發(fā)現(xiàn)秦皮的提取物秦皮苷能抑制肺炎鏈球菌肺炎感染幼鼠的肺組織p-JAK2、p-STAT1、PSTAT5蛋白水平的表達(dá),減少炎癥介質(zhì)IL-6、IL-1β的釋放,減輕炎癥反應(yīng)及肺組織損傷,其機(jī)制可能與抑制JAK/STAT信號(hào)通路有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),清肺消炎丸能有效調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路,抑制細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,減少免疫細(xì)胞浸潤肺組織,從而改善銅綠假單胞菌誘導(dǎo)小鼠的肺水腫和壞死[39]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),瀉白散在治療小兒肺炎主要是通過上調(diào)Bcl-2和下調(diào)p-AKT/AKT、Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡,減少炎癥介質(zhì)IL-6、IL-1β的釋放,這是由PI3K/AKT信號(hào)通路介導(dǎo)的[40]。衛(wèi)麗等[41]研究發(fā)現(xiàn)紫草素能減輕肺炎鏈球菌肺炎小鼠肺損傷以及減少炎癥介質(zhì)IL-1β、TNF-α的表達(dá),抑制肺組織中NLRP3蛋白的表達(dá),降低肺血管通透性,這可能與抑制NLRP3信號(hào)通路有關(guān)。XU等[42]研究發(fā)現(xiàn)桂皮乙酸乙酯提取物能減輕LPS誘導(dǎo)小鼠的炎癥反應(yīng)以及肺損傷,并降低血清中IL-18、TNF-α和中性粒細(xì)胞的數(shù)量,增加IFN-γ的水平,并抑制肺中NLRP3、Caspase-1和IL-1β的mRNA表達(dá),這可能與拮抗NLRP3炎癥小體抑制NLRP3信號(hào)通路有關(guān)。此外,黃芪活性成分黃芪甲苷能通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路來明顯升高肺組織中超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)的活性,降低髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性、減少M(fèi)DA含量,以及下調(diào)Keap1蛋白表達(dá),上調(diào)Nrf2、血紅素氧合酶1(Heme Oxygenase 1,HO-1)蛋白表達(dá),從而減輕肺組織損傷[43]。

3.3 支原體肺炎 支原體肺炎是由肺炎支原體感染引起的肺系疾病,多發(fā)于兒童,臨床上治療首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。中西醫(yī)結(jié)合治療不僅能增強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抑菌作用,還能減輕其不良反應(yīng)及減少耐藥毒株出現(xiàn)[44]。沈毅韻等[45]運(yùn)用清肺通絡(luò)方治療小兒肺炎支原體肺炎,表明其臨床療效優(yōu)于單用阿奇霉素,并可縮短病程,減輕炎癥反應(yīng)。有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)清肺通絡(luò)方對(duì)肺支原體肺炎小鼠具有抗氧化作用,通過激活Nrf2/ARE信號(hào)通路,促進(jìn)Nrf2、Keap1及Nrf2下游因子HO-1、依賴性輔酶還原酶/醌氧化還原酶1蛋白的表達(dá),從而達(dá)到抗氧化應(yīng)激、減輕肺損傷的作用[46]。有研究發(fā)現(xiàn),清肺透邪湯通過抑制NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的表達(dá),使肺炎支原體肺炎小鼠肺組織中NLRP3、ASC、Caspase-1、社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素(Community-acquired Respiratory Distress Syndrome Toxin,CARDS TX)蛋白水平降低,NF-κB蛋白水平升高,從而抑制炎癥介質(zhì)IL-1β釋放,減輕肺組織損傷[47]。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺炎支原體能激活NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白,誘導(dǎo)下游因子IL-1β、IL-18水平上升,引起免疫炎癥反應(yīng),而清肺通絡(luò)方能降低NLRP3炎癥小體各相關(guān)蛋白ASC、Caspase-1、NLRP3的含量和下游因子IL-1β、IL-18水平以及A549細(xì)胞的凋亡率[48]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,肺炎的發(fā)病與多種信號(hào)通路有關(guān),包括JAK/STAT、NF-κB、PI3K/AKT、Nrf2/ARE、NLRP3、HMGB1-TLR4/RAGE等信號(hào)通路。在肺炎的發(fā)生發(fā)展過程中,NLRP3、JAK/STAT、NF-κB、HMGB1-TLR4/RAGE、PI3K/AKT等信號(hào)通路的激活具有放大信號(hào)傳遞的作用,降低這些通路分子的磷酸化將有助于改善肺炎的發(fā)生發(fā)展,而Nrf2/ARE信號(hào)通路的激活則相反將抑制肺炎的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為陰的屬性為抑制,陽的屬性為激活,在肺炎發(fā)病、發(fā)展中這些通路的抑制和激活與中醫(yī)陰陽理論中對(duì)立制約、消長平衡等內(nèi)涵高度相似,通路的抑制屬陰,激活屬陽。正常情況下,人體陰陽自和,相關(guān)信號(hào)通路亦無異常表達(dá)。正如《素問·至真要大論》曰：“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之,以平為期?！痹诖嘶A(chǔ)可推測“一正一反”的通路反饋信號(hào)與中醫(yī)陰陽理論關(guān)系密切?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸瓣幤疥柮?精神乃治?！敝赋稣{(diào)和陰陽為治病總綱。因此運(yùn)用中醫(yī)理論辨證用藥調(diào)整人體陰陽,進(jìn)而針對(duì)肺炎有關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié),對(duì)于肺炎的治療有一定的幫助。后期本團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步運(yùn)用中醫(yī)陰陽理論去探討肺炎有關(guān)信號(hào)通路之間的內(nèi)在聯(lián)系和規(guī)律,或?yàn)榉窝椎恼J(rèn)識(shí)和防治提供新思路與方向。近年來,隨著免疫抑制劑和抗生素的使用增多,耐藥菌的廣泛流行,導(dǎo)致部分患者的耐藥性增高,臨床抗感染治療效果欠佳,不良反應(yīng)較多。而中醫(yī)藥調(diào)控肺炎相關(guān)信號(hào)通路治療肺炎顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢,中藥單體、中藥復(fù)方以及中成藥具有多通路、多靶點(diǎn)、多通道發(fā)揮藥效以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),并受到了廣泛認(rèn)可。見表1～2。

表1 中藥單體調(diào)控肺炎相關(guān)信號(hào)通路及作用

表2 中藥復(fù)方調(diào)控肺炎相關(guān)信號(hào)通路及作用

中醫(yī)藥治療肺炎雖然療效確切,但仍存在一些問題：1)中藥成分、中藥復(fù)方以及中成藥的組成復(fù)雜,其具體活性成分針對(duì)具體信號(hào)通路的發(fā)揮抗炎作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究;2)中醫(yī)藥治療肺炎機(jī)制頗多,涉及多個(gè)信號(hào)通路,但大多討論單一通路,對(duì)于通路之間協(xié)同參與的聯(lián)系討論還不夠深入;3)目前,肺炎相關(guān)信號(hào)通路的研究大多局限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn),相關(guān)臨床研究尚且缺乏;4)中醫(yī)整體觀念和辨證施治,與信號(hào)通路之間是否存在相關(guān)性?信號(hào)通路的“一正一反”與中醫(yī)“陰陽”理論是否存在一定的關(guān)聯(lián)?5)目前對(duì)于有關(guān)信號(hào)通路與肺炎潛在治療靶點(diǎn)的研究程度尚且不夠深入。

由此可見,在今后臨床研究中,中醫(yī)藥對(duì)肺炎的治療上仍需要深入研究,將臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究有效結(jié)合,建立統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)。深入研究中藥活性成分及潛在治療靶點(diǎn),盡可能闡明中藥及中藥復(fù)方針對(duì)具體信號(hào)通路發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)?；谥嗅t(yī)藥理論,在確保療效與安全性的前提下,倡導(dǎo)中醫(yī)內(nèi)治法與中醫(yī)外治法結(jié)合使用,研究新劑型,并且基于肺炎相關(guān)信號(hào)通路分子作用機(jī)制的研究,有利于中藥新藥針對(duì)具體靶點(diǎn)的研發(fā),從而使中醫(yī)藥能精準(zhǔn)靶向治療肺炎,能極大幅度提高臨床療效,提高患者生命質(zhì)量,將為中醫(yī)藥治療肺炎的下一步研究提供參考。

利益沖突聲明：無。