醫(yī)療器械說明書國際協(xié)調(diào)文件研究和思考

楊宇希，鄧潔

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

醫(yī)療器械產(chǎn)品的正確使用關(guān)系到使用者的生命健康。醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽、使用手冊(cè)、包裝標(biāo)識(shí)等信息（以下統(tǒng)稱醫(yī)療器械說明書）是生產(chǎn)企業(yè)為醫(yī)療器械產(chǎn)品的按預(yù)期目的使用所提供的必要信息，是醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)人員與專業(yè)醫(yī)務(wù)人員、患者、患者家屬等（以下統(tǒng)稱使用者）溝通的有效渠道。醫(yī)療器械說明書反映醫(yī)療器械主要技術(shù)特征，涵蓋產(chǎn)品安全有效的基本信息，可為產(chǎn)品預(yù)期使用者提供正確的安裝、調(diào)試、操作、使用、維護(hù)、保養(yǎng)等方面的指導(dǎo)。不正確使用說明書、說明書內(nèi)容的缺失或錯(cuò)誤會(huì)嚴(yán)重影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的合理正確使用，為醫(yī)療器械相關(guān)使用者帶來潛在的危及健康和安全的風(fēng)險(xiǎn)。因此有必要進(jìn)一步對(duì)醫(yī)療器械說明書內(nèi)容的合理性、科學(xué)性進(jìn)行研究，以加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械說明書合規(guī)性的管理。

1 管理情況和常見問題

醫(yī)療器械說明書是指由醫(yī)療器械注冊(cè)人或者備案人制作，隨產(chǎn)品提供給使用者的技術(shù)文件。一般來說，醫(yī)療器械說明書應(yīng)包含產(chǎn)品基本信息、性能指標(biāo)、使用方法、注意事項(xiàng)、警示信息、儲(chǔ)運(yùn)信息等。省級(jí)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門負(fù)責(zé)國產(chǎn)第二類，國家醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門負(fù)責(zé)國產(chǎn)第三類和進(jìn)口第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書內(nèi)容的技術(shù)審評(píng)工作。

1.1 醫(yī)療器械說明書管理情況

中國醫(yī)療器械說明書的起草和審查主要采用醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)、醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械上市后反饋、醫(yī)療器械行業(yè)共識(shí)、醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門統(tǒng)一要求等相結(jié)合，多層次多角度多時(shí)間點(diǎn)的綜合管理模式。①醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)方面主要有：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）等相關(guān)規(guī)定；② 醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)方面主要為：國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)產(chǎn)品說明書內(nèi)容提出特定要求；③醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則，指的是在醫(yī)療器械技術(shù)審查環(huán)節(jié)從國內(nèi)已上市同類產(chǎn)品特點(diǎn)，臨床使用特點(diǎn)、審評(píng)管理經(jīng)驗(yàn)等方面進(jìn)行綜合考慮，對(duì)產(chǎn)品說明書內(nèi)容提出具體要求；④ 醫(yī)療器械上市后反饋，指的是通過上市后使用者反饋信息、不良事件收集評(píng)估等方式對(duì)產(chǎn)品說明書進(jìn)行修改或完善；⑤ 醫(yī)療器械行業(yè)共識(shí)方面包括臨床使用指南、生產(chǎn)制造企業(yè)共識(shí)等；⑥ 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門對(duì)特定產(chǎn)品的統(tǒng)一要求等。不同層次和角度的說明書管理模式均有其優(yōu)勢(shì)和不足，如法規(guī)層面的文件簡潔清晰概括，但無法做到逐條列舉所有情形和對(duì)各類產(chǎn)品分類制定細(xì)則；產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則、行業(yè)共識(shí)層面文件僅針對(duì)某一類產(chǎn)品，可以做到詳盡但不能廣泛適用所有醫(yī)療器械產(chǎn)品。

1.2 企業(yè)申報(bào)注冊(cè)時(shí)醫(yī)療器械說明書常見問題

在既往技術(shù)審評(píng)發(fā)補(bǔ)中，常見問題有：①說明書技術(shù)指標(biāo)與技術(shù)要求不一致，或說明書宣稱的技術(shù)指標(biāo)未經(jīng)檢測(cè)或驗(yàn)證；② 說明書夸大宣傳；③型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成等產(chǎn)品信息不全或有誤；④ 使用或產(chǎn)品本身相關(guān)的警示信息缺失等。即便是延續(xù)注冊(cè)，說明書也存在需要修改完善的問題。據(jù)研究文獻(xiàn)顯示，有地區(qū)統(tǒng)計(jì)了一段時(shí)期內(nèi)的延續(xù)注冊(cè)情況，發(fā)現(xiàn)59%的發(fā)補(bǔ)中存在醫(yī)療器械說明書問題[1]。常見問題有：必要信息的缺失、專用詞匯表述不恰當(dāng)?shù)?。這表明為保證醫(yī)療器械說明書內(nèi)容的準(zhǔn)確行和充分性，僅有宏觀法規(guī)是不夠的，還需要進(jìn)一步以詳實(shí)的全面的說明書指導(dǎo)原則來配合說明書相關(guān)法規(guī)，細(xì)化說明書起草和審評(píng)要求，以期進(jìn)一步完善醫(yī)療器械說明書的合規(guī)管理。

1.3 醫(yī)療器械上市后監(jiān)管中說明書管理常見問題

在國家藥品監(jiān)督管理局定期組織的產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督抽檢中，“標(biāo)識(shí)要求”項(xiàng)目不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的情況時(shí)有發(fā)生。另有來自臨床工作者2016年對(duì)國產(chǎn)器械、進(jìn)口器械和外來器械（不屬于醫(yī)院固定資產(chǎn)，一般由廠商以免費(fèi)或租賃方式提供給醫(yī)院使用）共1 475個(gè)品種的說明書進(jìn)行研究顯示[2]，規(guī)范說明書僅占比26%，不規(guī)范說明書占比29%，無說明書占比45%。不規(guī)范項(xiàng)目涉及產(chǎn)品基本信息不全，如通用名稱、型號(hào)、規(guī)格、應(yīng)當(dāng)標(biāo)明的其他內(nèi)容等。除此之外，說明書、標(biāo)簽、使用手冊(cè)內(nèi)容不一致，夸大、超適應(yīng)癥使用醫(yī)療器械，特定醫(yī)療器械產(chǎn)品使用環(huán)境要求或醫(yī)院資質(zhì)要求、家用醫(yī)療器械說明書特殊要求等問題，也需要引起足夠關(guān)注，加大監(jiān)管力度。

綜上，中國醫(yī)療器械說明書管理已相對(duì)規(guī)范，但還存在進(jìn)一步提高的空間，需要繼續(xù)發(fā)現(xiàn)問題、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，了解國際醫(yī)療器械說明書管理現(xiàn)狀，完善并保持有效的醫(yī)療器械說明書管理。

2 醫(yī)療器械說明書監(jiān)管國際經(jīng)驗(yàn)

國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇[3]（international medical device regulators forum，IMDRF）下設(shè)工作組醫(yī)療器械良好審查規(guī)范（good regulatory review practice,GRRP）工作組成立于2015年10月。依據(jù)論壇加速國際醫(yī)療器械的法規(guī)融合，促進(jìn)建立高效的醫(yī)療器械監(jiān)管模式2的使命，GRRP工作組利用各國監(jiān)管資源，促進(jìn)和協(xié)調(diào)全球醫(yī)療器械上市前監(jiān)管的一致性、可預(yù)測(cè)性、透明度和質(zhì)量?！夺t(yī)療器械和診斷器械說明書、標(biāo)簽原則》（Principles of Labelling for Medical Devices and IVD Medical Devices）協(xié)調(diào)性指南文件[4]（以下簡稱《說明書原則》）是工作組2019年發(fā)布一份協(xié)調(diào)性指南文件，內(nèi)容盡可能融入和涵蓋各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)說明書相關(guān)文件的監(jiān)管理念和要求。但各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)在實(shí)際執(zhí)行相關(guān)要求層面仍存在一定差異，有待進(jìn)一步協(xié)調(diào)和融合。

《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件與《安全和性能基本原則》是互補(bǔ)文件，共同保障其預(yù)期使用者安全有效地使用醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械。文件共包含十個(gè)章節(jié)，下面分別進(jìn)行簡要介紹。

2.1 《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件起草目的

《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件認(rèn)為，醫(yī)療器械說明書的作用是識(shí)別醫(yī)療器械及其生產(chǎn)企業(yè)，并向?qū)I(yè)或非專業(yè)使用者以及其他相關(guān)人員傳達(dá)有關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性，使用和性能的信息。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)要求并制定生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品投放市場(chǎng)時(shí)在說明書中包含必要的信息，以確保其產(chǎn)品能夠被安全有效地使用。

該文件所述說明書是指以安全有效使用醫(yī)療器械產(chǎn)品為目的，向預(yù)期使用者提供的包括標(biāo)簽、使用說明、為患者提供的信息等。

2.2 《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件適用范圍

該文件適用于所有醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械，內(nèi)容涵蓋醫(yī)療器械說明書的一般內(nèi)容和格式，包括紙質(zhì)或電子格式。文件內(nèi)容分章節(jié)包含通用的說明書原則和針對(duì)特定目標(biāo)（如目標(biāo)人群見第9、第10章節(jié)、目標(biāo)產(chǎn)品類別見第6、第7、第8章節(jié)）的說明書原則。

與產(chǎn)品預(yù)期使用無關(guān)的，如廣告和促銷材料不在該文件范圍之內(nèi)。

2.3 《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件相關(guān)定義舉例

如指南文件對(duì)非專業(yè)使用者的定義為未經(jīng)相關(guān)領(lǐng)域或?qū)W科正規(guī)培訓(xùn)的人員。用于自收集或自檢測(cè)的IVD醫(yī)療器械，進(jìn)行自收集或自檢測(cè)操作的人員被認(rèn)為是非專業(yè)使用者。除此之外文件還有包括預(yù)期用途、患者等定義在內(nèi)的共41個(gè)名詞定義。

2.4 醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械可識(shí)別原則

醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械應(yīng)可識(shí)別。簡要概括為：4.1醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械應(yīng)通過產(chǎn)品名稱或商品名稱來區(qū)分其他相同或相近產(chǎn)品；4.2醫(yī)療器械、IVD醫(yī)療器械或帶附件的組合產(chǎn)品，應(yīng)通過編碼或其他方式表示不同特性產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)；產(chǎn)品規(guī)格和分配的編碼應(yīng)一一對(duì)應(yīng)；4.3根據(jù)不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械應(yīng)使用人或機(jī)器可讀形式的唯一器械標(biāo)識(shí)（UDI）。對(duì)于可植入器械，UDI應(yīng)該是可識(shí)別的并且能夠在植入之前進(jìn)行掃描確認(rèn)。

2.5 醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械的通用說明書、標(biāo)簽原則

本部分介紹了適用于所有醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械的一般原則。標(biāo)簽的主要目的是識(shí)別醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械及其生產(chǎn)企業(yè)，并向使用者或其他相關(guān)人員提供產(chǎn)品安全性、性能和正確使用的必要信息。這些信息可以在器械本身、包裝上或作為使用說明提供。文件要求相關(guān)信息應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則和可用性工程流程來開發(fā)和評(píng)估產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。

2.6 IVD醫(yī)療器械以外的醫(yī)療器械的通用說明書、標(biāo)簽原則

除了第5.0節(jié)中概述的說明書、標(biāo)簽原則外，醫(yī)療器械標(biāo)簽和使用說明還應(yīng)考慮到：①標(biāo)簽應(yīng)指明醫(yī)療器械是否僅供單人使用，是否按照書面處方或圖案進(jìn)行生產(chǎn)（例如，個(gè)性化醫(yī)療器械）；② 如果醫(yī)療器械用于輸注藥品或生物產(chǎn)品，則使用說明應(yīng)闡明產(chǎn)品與所輸送物質(zhì)方面的任何限制或相容性問題。

2.7 IVD醫(yī)療器械的通用標(biāo)簽原則

除了第5.0節(jié)中概述的原則外，IVD醫(yī)療器械的說明書、標(biāo)簽還應(yīng)符合針對(duì)IVD產(chǎn)品本身、和使用特點(diǎn)的內(nèi)容，如：①標(biāo)簽明確產(chǎn)品為體外診斷用途；② 使用說明應(yīng)包括產(chǎn)品功能、產(chǎn)品測(cè)量或檢測(cè)的物質(zhì)、產(chǎn)品獲取、樣本制備等方面的信息等（詳見文件具體內(nèi)容）。

2.8 含軟件或獨(dú)立軟件醫(yī)療器械的說明書、標(biāo)簽原則

關(guān)于含軟件或獨(dú)立軟件醫(yī)療器械產(chǎn)品：①應(yīng)通過版本號(hào)、修訂級(jí)別或發(fā)布日期等方式進(jìn)行標(biāo)識(shí)；除非沒有有線或無線電子接口，否則使用者應(yīng)該可以讀取該產(chǎn)品唯一標(biāo)識(shí)；② 對(duì)于集成到醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械中的軟件，產(chǎn)品唯一標(biāo)識(shí)可不必在醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械的外部；③對(duì)于沒有物理形式或包裝的獨(dú)立軟件產(chǎn)品，標(biāo)簽可以通過電子方式獲得。在這種情況下，電子標(biāo)簽應(yīng)易于獲取。

2.9 供非專業(yè)使用者使用的醫(yī)療器械和IVD醫(yī)療器械的說明書、標(biāo)簽原則

考慮到很多醫(yī)療器械的預(yù)期使用者為未接受過醫(yī)療相關(guān)訓(xùn)練的非專業(yè)人員，《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件第9節(jié)專門闡述相關(guān)內(nèi)容，供生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)考量。如：①生產(chǎn)企業(yè)提供的信息和說明應(yīng)使非專業(yè)使用者易于理解；②相關(guān)使用說明信息對(duì)非專業(yè)使用者來說應(yīng)易于獲??；③有些器械可能會(huì)為專業(yè)使用者和非專業(yè)使用者分別提供說明信息，這些信息應(yīng)注意相互之間的一致性，標(biāo)明版本號(hào)，并考慮到使用者的教育、培訓(xùn)水平和可能的其他特殊需求。文件還總結(jié)了其他非專業(yè)使用者使用的說明書、標(biāo)簽的其他應(yīng)考慮的原則。

2.10 供患者使用的說明書標(biāo)簽原則

這一章節(jié)的內(nèi)容闡述了應(yīng)向在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用了醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械的患者，在使用之前或之后提供的信息的一般注意事項(xiàng)。

本章節(jié)內(nèi)容并非要求所有醫(yī)療器械或IVD醫(yī)療器械都包含要提供給患者的信息。對(duì)此類信息的需求以及文件所提供的相關(guān)原則的適用性取決于不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的額外要求和醫(yī)療器械的類型。

3 有關(guān)提高醫(yī)療器械說明書質(zhì)量的思考

《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件由IMDRF各成員國及觀察員代表共同起草完成，代表了國際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)和智慧。中國醫(yī)療器械行業(yè)可考慮從以下幾方面進(jìn)行借鑒。

3.1 細(xì)化醫(yī)療器械說明書要求提升醫(yī)療器械說明書質(zhì)量

借鑒《說明書原則》協(xié)調(diào)性指南文件，與國際醫(yī)療器械監(jiān)管要求接軌。一是有助于補(bǔ)充細(xì)化法規(guī)層面文件，提升中國法規(guī)文件法律約束方面的作用。二是彌補(bǔ)特定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則未能覆蓋所有醫(yī)療器械產(chǎn)品的不足。轉(zhuǎn)化制定宏觀的說明書指導(dǎo)原則來配合說明書相關(guān)法規(guī)細(xì)化說明書起草和審評(píng)要求。同時(shí)也要兼顧協(xié)調(diào)中國已發(fā)布相關(guān)文件，考慮中國醫(yī)療器械行業(yè)和監(jiān)管實(shí)際情況，盡力做到全面、詳盡。

3.2 動(dòng)態(tài)調(diào)整醫(yī)療器械說明書要求

當(dāng)前醫(yī)療器械監(jiān)管理念和管理手段發(fā)展迅速，醫(yī)療器械說明書要求也應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)動(dòng)態(tài)調(diào)整。如以溯源為目的的醫(yī)療器械唯一標(biāo)識(shí)（UDI）制度在我國正逐步推進(jìn)。在醫(yī)療器械說明書管理方面可考慮進(jìn)行相應(yīng)的要求和做出相應(yīng)的調(diào)整，以應(yīng)對(duì)和配合新法規(guī)要求的執(zhí)行，所做出的調(diào)整和更改的內(nèi)容應(yīng)由相應(yīng)審評(píng)機(jī)構(gòu)按照統(tǒng)一的尺度審查備案。

3.3 加強(qiáng)家用醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書管理

隨著醫(yī)療器械科技的提升、產(chǎn)品種類的大量涌現(xiàn)，醫(yī)療器械使用形式和使用人群已不僅限制在醫(yī)療環(huán)境和專業(yè)醫(yī)務(wù)人員。家用醫(yī)療器械、術(shù)后攜帶醫(yī)療器械等均涉及非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)院外壞境下使用醫(yī)療器械。而非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員獲取醫(yī)療器械產(chǎn)品信息的途徑非常有限。為了更好地服務(wù)醫(yī)療器械使用者，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分重視非專業(yè)使用人群正確使用醫(yī)療器械的教育和指導(dǎo)，要充分考慮到非專業(yè)人士在醫(yī)療領(lǐng)域方面知識(shí)的欠缺，以非專業(yè)人士能夠理解的語言正確闡述產(chǎn)品的使用。同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也應(yīng)更加重視產(chǎn)品使用和操作相關(guān)的信息的充分性和科學(xué)性。

3.4 提高醫(yī)療器械說明書內(nèi)容的規(guī)范和合理性

監(jiān)管抽查中發(fā)現(xiàn)的說明書不合規(guī)問題，部分源于上市前審批的不充分、不一致。因此應(yīng)進(jìn)一步加大審評(píng)中對(duì)醫(yī)療器械說明書的審查力度，對(duì)說明書所含內(nèi)容的充分性和準(zhǔn)確性進(jìn)行審查。同時(shí)應(yīng)針對(duì)某一類別產(chǎn)品，基于臨床使用真實(shí)情況，建立相對(duì)統(tǒng)一的審評(píng)尺度，增加統(tǒng)一的警示信息，有助于提示臨床使用。

說明書的起草和使用涵蓋產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性能表現(xiàn)和臨床使用，說明書是使用者獲取產(chǎn)品信息的最直接途徑。綜上所述，借鑒說明書、標(biāo)簽管理的國際經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國醫(yī)療器械說明書管理的經(jīng)驗(yàn)和不足，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械說明書的審查和監(jiān)管是非常必要的。