生物制劑在銀屑病中的臨床應(yīng)用

溫詩瑜 溫炬 馮穎君 李慕錦 秦思

暨南大學(xué)附屬廣東省第二人民醫(yī)院皮膚性病科，廣州 510317

銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)型復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其特征為T細(xì)胞異?；罨?、浸潤和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。傳統(tǒng)的銀屑病的治療主要局限于維A酸以及免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等藥物，存在不良反應(yīng)多、療效不足等問題。在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中，腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-23等細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號通路起重要作用。自2004年始，針對這些細(xì)胞因子研發(fā)出生物制劑被引入治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度銀屑病，包括：（1）TNF-α抑制劑，如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗；（2）IL-12/23抑制劑，如烏司奴單抗、古塞奇尤單抗；（3）IL-17A抑制劑，如司庫奇尤單抗、依奇珠單抗。其安全性和耐受性超過了傳統(tǒng)方法，推動銀屑病治療目標(biāo)提升至銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）90/100，贏得了廣大醫(yī)患的認(rèn)可。在選擇生物制劑的時候，如何對應(yīng)不同的人群選擇兼具療效、安全性的治療方案成為了臨床工作者極為關(guān)注的問題。

生物制劑在銀屑病中的臨床療效

對中重度斑塊型銀屑病患者，以PASI改善達(dá)90%（PASI 90）為標(biāo)準(zhǔn)，生物制劑治療明顯比小分子和常規(guī)全身藥物更有效。在藥物水平上，以藥物起效時達(dá)到PASI 90的中重度斑塊型銀屑病患者百分?jǐn)?shù)為標(biāo)準(zhǔn)，英夫利昔單抗、依奇珠單抗、司庫奇尤單抗和古賽奇尤單抗比烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普更有效，而烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗的療效又比依那西普療效更佳。

對于IL-17A抑制劑，國內(nèi)外多項研究顯示，在使用司庫奇尤單抗300 mg治療中重度斑塊型銀屑病12周后有97.7%、81.0%和32.9%的患者分別達(dá)到PASI 75、90和100，患者癥狀及生活質(zhì)量得到了明顯改善，且持續(xù)穩(wěn)定［1］。而在使用依奇珠單抗治療時，第1周即起效明顯，在第12周，達(dá)到PASI 75、90和100的患者頻率分別接近90%、70%和40%［2］，展現(xiàn)了IL-17A抑制劑在中重度斑塊型銀屑病患者中的出色的臨床療效。

對于IL-12/23抑制劑，古賽奇尤單抗在治療中重度斑塊型銀屑病患者中顯示出持久的療效和一致的安全性。在國外一項大型古賽奇尤單抗3期試驗中，將來自不同地區(qū)的中重度銀屑病患者劃分成兩組使用古賽奇尤單抗治療，3年后，兩組患者達(dá)到PASI 90分別占82.8%和77.2%，達(dá)到PASI 100分別為50.8%和48.8%［3］。烏司奴單抗半衰期長，使用便利，相比于其他生物制劑在長期使用的堅持率和安全性上有優(yōu)勢。近期一項長達(dá)8年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)使用烏司奴單抗治療的患者中，分別有76.2%、61.9%和57.1%的患者獲得了PASI 75、90和100的反應(yīng)，證明長期使用烏司奴單抗對中重度慢性銀屑病患者是有效且安全的，且通常耐受性良好［4］。

對于TNF-α抑制劑，有研究顯示，使用英昔利夫單抗治療中重度斑塊型銀屑病10周后，有81.0%的患者達(dá)PASI 75，57.1%達(dá)PASI 90［5］。在我國一項前瞻性研究中，選用了依那西普單藥治療，12周后，患者PASI有明顯改善，有40.98%的患者達(dá)到PASI 75。而相比依那西普和烏司奴單抗，阿達(dá)木單抗治療的斑塊型銀屑病患者有更高的PASI 90應(yīng)答率，更多患者實現(xiàn)了完全緩解［6］，且無論患者之前的生物治療如何，阿達(dá)木單抗治療可使一半的患者達(dá)到PASI 90且在6個月內(nèi)達(dá)到完全緩解，并維持超過3年，獨立之前的生物治療［7］。研究顯示，達(dá)到完全緩解（PASI 100）與銀屑病指甲受累相關(guān)，美國一項分期研究顯示了阿達(dá)木單抗治療指甲銀屑病的治療作用，且持續(xù)用藥（52周）療效更佳［8］，進(jìn)一步證明了阿達(dá)木單抗具備使銀屑病患者達(dá)到完全緩解的能力。

生物制劑不僅對斑塊型銀屑病有明確的治療效果，對于特殊類型銀屑病包括關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病也都有起到顯著的作用。

在意大利一項研究中，回顧性評估了阿達(dá)木單抗治療的關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的效果，結(jié)果顯示，阿達(dá)木單抗治療2年后，關(guān)節(jié)損害情況如壓痛、關(guān)節(jié)腫痛等得到了顯著改善，證明了阿達(dá)木單抗對關(guān)節(jié)病型銀屑病的治療效果，以及在長期用藥中的持續(xù)作用［9］。對關(guān)節(jié)病型銀屑病優(yōu)先使用TNF-α抑制劑，而對TNF-α抑制劑反應(yīng)不足的病例改用古塞奇尤單抗能明顯改善銀屑病關(guān)節(jié)炎的體征和癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異［10］。

對于其他類型的銀屑病，古賽奇尤單抗均具有臨床療效，日本一項研究表明了古賽奇尤單抗在治療膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病患者中的臨床益處，療效達(dá)到并維持至第52周，并且安全性與先前的研究一致［11］。而司庫奇尤單抗對各種特殊類型的銀屑病均具有臨床療效，如掌跖膿皰型銀屑病，也可持續(xù)改善銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床癥狀及體征，且耐受性較好［12］，亦有在頑固性慢性紅皮病型銀屑病患兒中成功使用的報道［13］。

針對不同人群的治療策略

進(jìn)行生物制劑治療前要對患者的身體狀況進(jìn)行充分評估，對于共患其他疾病的患者，慎重選用合適的生物制劑。例如我國常見的乙肝、結(jié)核病，優(yōu)先推薦使用IL-17A抑制劑和IL-12/23抑制劑，二者的在此類共病中的安全性比TNF-α抑制劑更高。已有報道顯示，使用TNF-α抑制劑的患者發(fā)生結(jié)核感染或再激活風(fēng)險增加，在一項系統(tǒng)綜述中，對78例在生物制劑治療期間發(fā)生活動性結(jié)核病的患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)92%的病例接受了TNF-α抑制劑治療，而在IL-17A抑制劑和IL-12/23抑制劑靶向治療期間，均未見結(jié)核再激活風(fēng)險增加現(xiàn)象［14］。而對于乙肝，各種生物制劑如TNF-α抑制劑、司庫奇尤單抗、烏司奴單抗都曾報告過乙肝活化風(fēng)險，因此無論選擇何種生物制劑，均應(yīng)常規(guī)篩查血清乙肝病毒抗原抗體，并在應(yīng)用過程中定期監(jiān)測乙肝活化指標(biāo)。

銀屑病與肥胖之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，肥胖是患2型糖尿病的重要危險因素，可能影響生物制劑的治療效果，研究數(shù)據(jù)顯示，同時患有糖尿病的銀屑病患者對司庫奇尤單抗和烏司奴單抗的應(yīng)答率較低，建議增加劑量以優(yōu)化治療結(jié)果［15］。據(jù)報道，適度減肥增加了肥胖的銀屑病患者對全身治療的反應(yīng)性［15］。建議對肥胖患者進(jìn)行非藥物干預(yù)，幫助體質(zhì)量減輕，改善治療效果。值得注意的是，長期使用生物制劑治療也可能會導(dǎo)致肥胖，使用TNF-α抑制劑治療的患者可能會出現(xiàn)體質(zhì)量增加。相比之下，烏司奴單抗和IL-17A抑制劑通常不會增加慢性斑塊型銀屑病患者的體質(zhì)量。

與非銀屑病患者相比，銀屑病患者發(fā)生心血管事件（如心肌梗死或中風(fēng)）的相對風(fēng)險增加2～3倍。有meta分析表明，已獲得許可的生物制劑，與主要的心血管不良事件無關(guān)［16］。其中，烏司奴單抗治療已被證明可以減少主動脈血管炎癥和減少全身炎癥生物標(biāo)志物［17］。而司庫奇尤單抗可通過改善內(nèi)皮功能對銀屑病患者的心血管風(fēng)險產(chǎn)生有益的影響［18］。但對于晚期充血性心力衰竭患者，需慎用TNF-α抑制劑。有證據(jù)表明，TNF-α抑制劑特別是阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗，可加重晚期心力衰竭，在2020年歐洲銀屑病指南中，這兩種藥物在中重度充血性心力衰竭患者中是禁忌證，在輕度充血性心力衰竭患者中必須謹(jǐn)慎使用。

對于患炎癥性腸病的銀屑病患者，可選用烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、古賽奇尤單抗治療，有研究表明這些生物制劑在銀屑病患者中使用這些生物制劑可能會降低克羅恩病的發(fā)病率［19］。盡量不選用IL-17A抑制劑以及依那西普單抗，依那西普可以通過改變炎性細(xì)胞因子環(huán)境直接促進(jìn)克羅恩病的發(fā)展［20-21］，因此臨床治療中對于炎性腸病易感人群應(yīng)謹(jǐn)慎選擇使用。

生物制劑在臨床應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)療效衰減現(xiàn)象，可通過增加劑量或換用其他生物制劑來改善療效。有研究顯示，對英夫利昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量治療無效的銀屑病患者，遞增使用劑量（每8周 10 mg/kg）有效，在第40周時評估，PASI的中位改善率為70.0%，療效與血清英夫利昔單抗水平呈正相關(guān)，且耐受性良好［22］。使用烏司奴單抗治療的中重度斑塊型銀屑病患者療效不佳時，可改用古塞奇尤單抗。研究顯示，在第52周時改用古塞奇尤單抗治療的患者中，更大比例的患者達(dá)到PASI 90、PASI 100［23］。司庫奇尤單抗治療效果不理想時可換用依奇珠單抗，一項回顧性研究中，對22例使用司庫奇尤單抗治療失敗的斑塊型銀屑病患者改用依奇珠單抗治療，第24周后，近一半患者治療效果良好，PASI改善75%以上［24］。由于生物制劑具有潛在的免疫原性，可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗藥物抗體。如因抗藥物抗體導(dǎo)致的療效減退，首選聯(lián)合甲氨蝶呤治療，此法最常應(yīng)用于英夫利昔單抗，可提高療效并減少抗藥物抗體的產(chǎn)生。

臨床應(yīng)用中常見的不良反應(yīng)

生物制劑臨床應(yīng)用的總體安全性良好，但在臨床應(yīng)用中也都出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、病毒感染（如流感、皰疹病毒感染）、頭痛、惡心、腹瀉、腹痛等。而由于抗藥物抗體的產(chǎn)生可能導(dǎo)致超敏反應(yīng)，注射部位反應(yīng)，疾病加重，增加藥物毒性等不良反應(yīng)，也可能降低藥物臨床療效，使再治療結(jié)果減弱，影響藥物療效和安全性。

依那西普、依奇珠單抗、烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗常見不良反應(yīng)中均存在注射部位反應(yīng)，表現(xiàn)為注射部位紅腫、瘙癢、疼痛、腫脹、瘀傷、灼燒感或少量出血。而臨床研究顯示司庫奇尤單抗發(fā)生注射部位風(fēng)險較低。

英夫利昔單抗最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)，甚至出現(xiàn)因此無法用藥而導(dǎo)致病情加重的情況，有研究認(rèn)為這與抗英夫利昔單抗抗體有關(guān)，是英夫利昔單抗治療的依從性不佳的原因之一［25］。因此，臨床中應(yīng)注意監(jiān)測患者用藥時的不良反應(yīng)，每次靜滴時間應(yīng)≥2 h，滴注結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)觀察1～2 h。另外我國曾報道過英夫利昔單抗誘發(fā)頑固性膿皰型銀屑病的病例，均顯示中高抗核抗體滴度［26］，臨床上應(yīng)留意定期檢查患者抗核抗體。

近年來TNF-α抑制劑導(dǎo)致矛盾型銀屑病引起了研究者們的注意，包括銀屑病加重、膿皰型銀屑病和銀屑病樣病變的發(fā)展。這與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的負(fù)反饋途徑被阻斷，Ⅰ型干擾素的過度產(chǎn)生有關(guān)。研究顯示，有1.5%～5.0%使用TNF-α抑制劑治療的患者發(fā)生了矛盾型銀屑病，其中52%的病例表現(xiàn)為掌跖膿皰病，49%為斑塊型，15%為鵝口瘡型。這些銀屑病樣病變可通過傳統(tǒng)治療以及切換到其他類別的生物制劑治療來改善［27］。亦有使用阿達(dá)木單抗治療誘導(dǎo)頭皮銀屑病并引起脫發(fā)的報道［28］，臨床使用中應(yīng)注意與患者提前做好溝通。

與作用機(jī)制相關(guān)的特異性感染，如TNF-α抑制劑可能增加結(jié)核風(fēng)險和IL-17A抑制劑可能增加黏膜皮膚念珠菌感染風(fēng)險，對IL-23抑制劑還沒有報道。古塞奇尤單抗在銀屑病臨床試驗中具有良好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和上呼吸道感染，僅有1%的概率出現(xiàn)輕中度的注射部位反應(yīng)，如紅斑。

結(jié) 語

生物制劑作為一種在銀屑病中使用愈加廣泛的藥物，了解生物制劑臨床療效和常見不良反應(yīng)，對臨床醫(yī)生選擇銀屑病治療策略十分重要。只有充分掌握不同生物制劑的應(yīng)用策略，結(jié)合實際病情選擇合適的藥物，才能達(dá)到最佳治療目的。最后，生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用時間還比較短，且不斷有新的生物制劑研發(fā)出來，仍需要更多長期安全性和有效性的研究，需要臨床醫(yī)生密切關(guān)注患者用藥后的情況，為未來生物制劑在銀屑病中的運用鞏固臨床治療經(jīng)驗。隨著科研的不斷深入，我們相信生物制劑將造福于更多的銀屑病患者。