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    注射用丹參多酚酸鹽點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)的分析

    2023-07-28 23:47:29嚴(yán)潔
    臨床合理用藥雜志 2023年8期
    關(guān)鍵詞:酚酸注射劑注射用

    嚴(yán)潔

    2010年《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》規(guī)定,三級(jí)以上醫(yī)院應(yīng)當(dāng)逐步建立健全專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)制度。作為特定藥物的中藥注射劑,是其中一個(gè)單列專項(xiàng)。中藥注射劑點(diǎn)評(píng)工作的難點(diǎn)之一,是說(shuō)明書存在項(xiàng)目?jī)?nèi)容缺如、書寫不規(guī)范、表述不準(zhǔn)確等問(wèn)題。注射用丹參多酚酸鹽,不同于傳統(tǒng)復(fù)方中藥注射劑,其主要成分是丹參乙酸鎂,占比高達(dá)80%~90%。2006年上市后廣泛應(yīng)用于臨床,在近年的“重點(diǎn)城市公立醫(yī)院中成藥產(chǎn)品TOP20”心腦血管疾病用藥中其市場(chǎng)份額位居前列。目前有關(guān)中藥注射劑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中于使用情況的調(diào)查和分析,對(duì)單品種點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的探討較少。本文針對(duì)常見(jiàn)不適宜不規(guī)范使用情形,從功能主治、用法用量、聯(lián)合用藥、安全事項(xiàng)4個(gè)方面深入分析、詳細(xì)論述注射用丹參多酚酸鹽的點(diǎn)評(píng)要點(diǎn)。

    1 功能主治

    功能主治采用了病證結(jié)合的表述方式,涉及到病、證、癥3個(gè)方面內(nèi)容。疾病層面的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表述:冠心病穩(wěn)定型心絞痛,分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí),心絞痛癥狀表現(xiàn)為輕、中度;證候?qū)用娴闹嗅t(yī)表述:功能活血、化瘀、通脈,中醫(yī)辨證為心血瘀阻證者;癥狀層面的表述:胸痛、胸悶、心悸[1]。

    (1)疾病層面:冠心病穩(wěn)定型心絞痛是在冠狀動(dòng)脈固定性嚴(yán)重狹窄基礎(chǔ)上,由于心肌負(fù)荷的增加引起的心肌急劇的、短暫的缺血缺氧臨床綜合征,可由運(yùn)動(dòng)、情緒波動(dòng)或其他應(yīng)激誘發(fā),屬于穩(wěn)定性冠心病中的慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛。Ⅰ、Ⅱ分級(jí)屬于心絞痛癥狀的輕、中度級(jí)別,可以參考加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛嚴(yán)重度分級(jí)(CCS分級(jí))[2]。(2)證候?qū)用?冠心病穩(wěn)定型心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇,是本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛為氣、血、陰、陽(yáng)虧虛,心脈失養(yǎng);標(biāo)實(shí)為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁等痹阻胸陽(yáng)、阻滯心脈[3]。心血瘀阻證是其中的一種分型,在實(shí)性單因素證候要素中占比最高,為47.58%[4]。臨床表現(xiàn)為胸痛以固定性疼痛為特點(diǎn),癥見(jiàn)面色紫暗,肢體麻木,口唇紫暗或暗紅。舌質(zhì)暗紅或紫暗,舌體有瘀點(diǎn)瘀斑,舌下靜脈紫暗,脈澀或結(jié)代[4]。(3)癥狀層面:胸痛性質(zhì)常為壓迫、發(fā)悶、緊縮或胸口沉重感,有時(shí)被描述為頸部扼制或胸骨后燒灼感;可伴有呼吸困難,也可伴有非特異性癥狀如乏力或虛弱感、頭暈、惡心、坐立不安或?yàn)l死感[2]。因此胸悶作為胸痛的一種不典型癥狀,已包含在胸痛中;心悸則屬心律失常范疇,屬于冠心病另一類型臨床表現(xiàn)。說(shuō)明書“癥見(jiàn)胸痛、胸悶、心悸”的表述易引起擴(kuò)大適用范圍的誤解,因此本文認(rèn)為此處更需要突出說(shuō)明的應(yīng)為心血瘀阻證的臨床表現(xiàn):口唇紫暗,舌紫暗或暗紅[5]。

    《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年版)》中注射用丹參多酚酸鹽屬于限制支付乙類品種,限二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)并有明確冠心病穩(wěn)定型心絞痛診斷的患者。超適應(yīng)證使用,醫(yī)保不承擔(dān)費(fèi)用。

    選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,合理選擇給藥途徑。能口服給藥的,不選用注射給藥;能肌內(nèi)注射給藥的,不選用靜脈注射或滴注給藥。臨床使用應(yīng)辨證用藥,嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的功能主治使用,禁止超功能主治用藥[6]。注射用丹參多酚酸鹽適應(yīng)證為Ⅰ、Ⅱ級(jí)冠心病穩(wěn)定型心絞痛中屬于心血瘀阻證且不宜口服和肌內(nèi)注射的患者。

    有文獻(xiàn)把“冠心病穩(wěn)定型心絞痛”理解為冠心病、穩(wěn)定型心絞痛[7-9]。也有文獻(xiàn)把適應(yīng)證直接表述為心絞痛和(或)冠心病[10,11]。本文認(rèn)為冠心病、穩(wěn)定型心絞痛不是并列關(guān)系的兩種疾病,前者是后者的病理性基礎(chǔ),后者是前者的階段性癥狀,在點(diǎn)評(píng)工作中不能準(zhǔn)確理解會(huì)擴(kuò)大適應(yīng)證的范圍,把冠心病納入本藥的適應(yīng)證。

    2 用法用量

    2.1 說(shuō)明書表述 靜脈滴注。一次200 mg,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250~500 ml溶解后使用,每天1次,療程2周[1]。

    2.2 給藥途徑 靜脈滴注。說(shuō)明書未規(guī)定給藥速度,可參照中藥注射劑滴速一般要求,不超過(guò)60 滴/min[12];本藥含鎂和鉀,輸注過(guò)快會(huì)引起患者不適,還會(huì)引起內(nèi)毒素閾值低的敏感患者發(fā)生輸液反應(yīng),慎用患者按≤40 滴/min速度靜脈滴注[13-14]。

    2.3 溶媒種類 說(shuō)明書推薦5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液。(1)糖尿病或高血糖患者可選用0.9%氯化鈉注射液;(2)為防止水鈉潴留,心功能不全患者可選用5%葡萄糖注射液[15];(3)需控制電解質(zhì)攝入的糖尿病或高血糖患者,臨床會(huì)采用木糖醇作為溶媒,但是有文獻(xiàn)報(bào)道本品與木糖醇配伍1 h內(nèi)不溶性微粒合格,2 h后超出標(biāo)準(zhǔn)[16]。出于安全性考量,可用5%葡萄糖注射液,同時(shí)皮下注射胰島素[17]。

    2.4 劑量 一次200 mg,每天1次。(1)靜脈給藥后1 h內(nèi)可達(dá)到峰值血藥濃度,丹參多酚酸鹽的表觀分布容積大,靜脈給藥后迅速分布至全身。連續(xù)給藥后,清除率明顯增大,健康志愿者用藥7 h后,體內(nèi)藥物存留<1%,藥物在體內(nèi)無(wú)蓄積[18]。(2)丹參乙酸鎂在血瘀證患者中藥代特征和健康受試者明顯不同,血液循環(huán)功能的下降可能是造成藥物分布減少所致,有文獻(xiàn)報(bào)道需適當(dāng)提高劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間或增加給藥次數(shù),因此不可自行減小劑量[19]。

    2.5 濃度 說(shuō)明書推薦給藥濃度為0.4~0.8 mg/ml。(1)藥物濃度越高,不良反應(yīng)越嚴(yán)重,建議首選較大溶媒量500 ml,以0.4 mg/ml濃度滴注[20];(2)對(duì)于嚴(yán)重低鈉血癥、嚴(yán)重心力衰竭與急性腎功能衰竭等需嚴(yán)格控制液體入量患者,選用較小溶媒量250 ml,以0.8 mg/ml濃度滴注[21-22]。

    2.6 療程 說(shuō)明書要求療程14 d。有文獻(xiàn)報(bào)道采用嚴(yán)格的判斷標(biāo)準(zhǔn):使用時(shí)間大于或小于14 d均為不合理[9];也有文獻(xiàn)報(bào)道以較為寬松的判斷標(biāo)準(zhǔn):僅使用療程超過(guò)14 d判為不合理[23]。多種原因會(huì)導(dǎo)致療程<14 d:住院天數(shù)<14 d、藥品短缺、疾病發(fā)生變化、患者死亡或執(zhí)意出院等。醫(yī)師在病歷中作出情況說(shuō)明,可以酌情判斷其合理性。對(duì)確屬病情需要長(zhǎng)期使用的,每療程間要有一定的間隔,建議1~3 d[6,12]。

    本文認(rèn)為以住院時(shí)間長(zhǎng)短作為參考,確定符合實(shí)際情況的療程點(diǎn)評(píng)細(xì)則較為合理:(1)住院時(shí)間≥14 d:連續(xù)使用≥15 d,判為療程過(guò)長(zhǎng);(2)住院時(shí)間<14 d:連續(xù)使用低于(住院天數(shù)-1)天,判為療程過(guò)短。對(duì)于住院時(shí)間短導(dǎo)致注射液丹參多酚酸鹽使用<14 d者,醫(yī)師可以開(kāi)具口服用藥帶回治療,如冠心2號(hào)方、血塞通軟膠囊、血栓通膠囊等[3]。

    2.7 使用環(huán)境 配置后使用前室溫放置,6 h內(nèi)含量、pH值穩(wěn)定,測(cè)得微粒均符合藥典規(guī)定,可安全使用[18]。在4 ℃保存條件下,注射用丹參多酚酸鹽成品輸液各時(shí)間段內(nèi)不溶性微粒數(shù)均較室溫明顯增多[15]。

    3 聯(lián)合用藥

    3.1 說(shuō)明書表述 嚴(yán)禁混合配伍,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。如確需要聯(lián)合使用其他藥品時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與本品的間隔時(shí)間、輸液器的沖洗及藥物相互作用等問(wèn)題;使用本品時(shí)應(yīng)避免與堿性藥物混合在同一容器內(nèi)使用;本品含有二價(jià)鎂離子,與喹諾酮類藥物合用會(huì)產(chǎn)生沉淀[1]。

    3.2 嚴(yán)禁混合配伍 中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用,禁忌與其他藥品混合配伍使用[6]。臨床多將注射用丹參多酚酸鹽與胰島素混合調(diào)配于5%葡萄糖注射液中,以抵消溶媒中所含糖對(duì)患者血糖的影響[24]。有文獻(xiàn)報(bào)道本品與胰島素混合調(diào)配的成品輸液pH值及不溶性微粒的數(shù)量均超出規(guī)定范圍,且加入4 U胰島素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品輸液丹酚酸B(即丹參乙酸)含量2 h內(nèi)下降已超過(guò)10%[15]。且胰島素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)pH范圍在6.6~8.0,偏堿性,與丹參多酚酸鹽配伍,可能影響其穩(wěn)定性[23]。

    3.3 謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥 重點(diǎn)關(guān)注前后相續(xù)有配伍禁忌的藥品。

    3.3.1 堿性藥物:注射用丹參多酚酸鹽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)pH的范圍規(guī)定(4.0~6.0),與堿性藥物混合會(huì)導(dǎo)致pH升高,可能會(huì)影響注射用丹參多酚酸鹽的穩(wěn)定性,如與碳酸氫鈉配伍后顏色明顯加深[25]。

    3.3.2 喹諾酮類藥物:有文獻(xiàn)把注射用丹參多酚酸鹽和喹諾酮類藥物發(fā)生螯合反應(yīng)而產(chǎn)生沉淀或渾濁作為配伍禁忌報(bào)道,如患者在輸注甲磺酸帕珠沙星注射液時(shí)更換注射用丹參多酚酸鹽時(shí)發(fā)現(xiàn)墨菲滴管即刻出現(xiàn)白色渾濁及絮狀物[26]。本文認(rèn)為說(shuō)明書里已明確的配伍禁忌,應(yīng)作為中藥注射劑規(guī)范化護(hù)理方案常規(guī)內(nèi)容,落實(shí)在日常護(hù)理工作中,避免不良反應(yīng)/不良事件的發(fā)生。

    3.3.3 前后相續(xù)藥品配置順序和加藥方法:可最先或最后輸注本藥;用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液(50 ml以上)沖洗輸液管,防止管內(nèi)殘余藥物與接續(xù)靜脈滴注其他藥物發(fā)生反應(yīng);2組或以上藥物輸注時(shí),中間需適當(dāng)間隔一定時(shí)間,以防止不同藥物在血液中混合發(fā)生反應(yīng),必要時(shí)也可更換一次性注射器具[25]。

    3.4 通過(guò)影響代謝存在相互作用 有文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合腸溶阿司匹林片75 mg口服,每天1次,用藥至第4天早晨刷牙時(shí)出現(xiàn)牙齦出血[27]。阿司匹林主要代謝產(chǎn)物水楊酸主要經(jīng)肝臟代謝,而丹酚酸B對(duì)肝藥代謝酶P450家族中CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2具有抑制作用[28]。兩種藥物合用后,水楊酸吸收時(shí)間縮短,丹酚酸B消除時(shí)間延長(zhǎng),造成抗血小板作用疊加增強(qiáng),產(chǎn)生不良反應(yīng)[29];還有文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)口服帕羅西汀片引起藥物性肝損發(fā)生,帕羅西汀對(duì)肝臟藥物代謝酶CYP2D6也有強(qiáng)抑制作用,兩種藥物合用后,相互延緩了被肝臟代謝的藥物速度,增加造成藥物性肝損發(fā)生的可能[30]。

    4 安全事項(xiàng)

    4.1 說(shuō)明書表述 對(duì)本品或含有丹參類藥物有過(guò)敏史或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史者禁用;有過(guò)敏病史者應(yīng)慎重使用;孕婦禁用、哺乳期女性慎用;尚無(wú)兒童應(yīng)用本品的系統(tǒng)研究資料,不建議兒童使用;有出血傾向者慎用;偶爾有血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,在停藥后消失;肝功能異?;颊邞?yīng)慎重使用;用藥期間應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)[1]。

    4.2 過(guò)敏史 應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者的既往史、過(guò)敏史、用藥史,對(duì)長(zhǎng)期用藥的慢性病患者、過(guò)敏體質(zhì)患者和初次使用該類中藥注射劑的患者,應(yīng)充分權(quán)衡收益風(fēng)險(xiǎn)比慎重使用,本文建議禁用于對(duì)兩種及以上藥物過(guò)敏的患者。

    4.3 特殊人群 丹參味苦性涼,主入血分,功擅活血祛瘀[28]。本品為丹參提取物的注射劑,相比湯劑效專力大,孕婦禁用;肝功能正常老年患者無(wú)禁忌證可正常使用;哺乳期女性和兒童無(wú)臨床病例數(shù)據(jù),不建議使用。

    4.4 出血傾向 以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)≥1.5判斷為凝血功能下降,也可參考凝血酶原活動(dòng)度(PTA)等指標(biāo)加以判斷[31]。

    4.5 用藥期間加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè) 經(jīng)由肝臟的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和酯酶代謝,而其主要以膽汁排泄方式從體內(nèi)消除,腎臟分泌不是主要的排泄途徑[18]。肝臟生化學(xué)檢查異常即1<丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<3 ULN,1<堿性磷酸酶(ALP)<2 ULN者慎用及密切觀察[31]。忌用及停藥治療:ALT≥5 ULN;ALP≥2 ULN,特別是伴有5′-核苷酸酶或谷氨酸轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高且排除骨病引起的ALP升高;ALT≥3 ULN且總膽紅素(TBil)≥2 ULN[32]。

    綜上所述,中藥注射劑是我國(guó)特有藥品種類,是最先進(jìn)的西方制藥技術(shù)和中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)瑰寶的結(jié)合成果。在國(guó)家全面推進(jìn)中醫(yī)藥法貫徹實(shí)施的宏大時(shí)代背景下,中藥注射劑點(diǎn)評(píng)工作應(yīng)持續(xù)跟進(jìn)相關(guān)指南,不斷加深對(duì)說(shuō)明書內(nèi)容的理解,兼顧點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性和各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)操性,建立起各單品種點(diǎn)評(píng)細(xì)則,逐步形成同行共識(shí),促進(jìn)中藥注射劑臨床合理規(guī)范使用。

    利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突。

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