臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在妊娠期糖尿病患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷價值

何雨婷,洪小丹,陳芝逸

復旦大學附屬婦產科醫(yī)院產科,上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常,其發(fā)病是由于妊娠期母體的胰島素儲備出現(xiàn)相對不足,無法滿足妊娠晚期的需求,最終導致血糖升高[1]。GDM常常會造成新生兒多種合并癥,如紅細胞增多癥、巨大兒、發(fā)育異常和呼吸窘迫綜合征,尤其對兒童神經系統(tǒng)的影響較大,甚至一直影響到成年[2]。如何發(fā)現(xiàn)早期血清學指標對腦部損傷具有預測作用,為臨床醫(yī)生提供指導,并采取針對性的治療措施,對于改善新生兒預后具有重要意義。目前,關于GDM對腦損傷的血清學指標研究仍較少。胰島素抵抗是GDM發(fā)病的重要機制,過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一類具有調節(jié)脂肪代謝的重要細胞因子,可減輕機體胰島素抵抗,對糖尿病的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用[3];胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)和脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白4(FABP4)水平升高與胰島素抵抗具有密切關系[4-5]。本研究通過檢測臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,觀察其在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2022年12月在本院診治的493例GDM患者作為GDM組,年齡22～38歲,平均(28.46±3.24)歲;孕次1～4次,平均(2.17±0.53)次;孕前平均體質量指數(shù)(BMI)為(20.18±1.41)kg/m2。另選取同期本院75例正常妊娠者作為對照組,年齡22～36歲,平均(29.09±3.48)歲;孕次1～3次,平均(2.20±0.62)次;孕前平均BMI為(20.24±1.36)kg/m2。兩組年齡、孕次和孕前BMI等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:GDM符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[6];單胎妊娠。排除標準:孕前有糖尿病;多胎妊娠;孕婦具有肝炎、結核和肺炎等急慢性感染;腫瘤和免疫性疾病;胎兒發(fā)育不良;胎兒具有先天性或者遺傳性疾病;胎兒宮內窘迫、圍生期窒息和宮內感染。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1標本留取和檢測方法 新生兒娩出后斷臍時,取臍靜脈血5 mL放置在無抗凝劑的試管中,將全血中分離出的血清放置在1.5 mL的Eppendorf管中,在4 ℃的條件下以3 000 r/min離心10 min,然后以12 000 r/min離心15 min,清除細胞沉積物后,放置在-80 ℃冰箱中保存待檢。采用全自動生化分析儀(OTA-400型,沈陽萬泰醫(yī)療設備有限責任公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)和血糖(BG)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測PPARγ、IGF-1R和FABP4水平。

1.2.2新生兒神經行為測定 GDM組新生兒于出生后第3天由本院兒童保健醫(yī)生進行評價,根據(jù)新生兒神經行為測定的主動肌張力(4項)、被動肌張力(4項)、行為能力(6項)、一般反應(3項)和原始反射(3項)5個項目進行測試,每個項目按照3個分度分別計0、1和2分,總分40分。將分數(shù)≤35分的35例GDM患者作為GDM合并腦損傷組,其余458例作為GDM非腦損傷組。

1.3觀察指標 觀察GDM組和對照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,并分析GDM發(fā)生腦損傷的單因素和多因素,以及血清PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生腦損傷中的診斷價值。

2 結 果

2.1GDM組和對照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比較 GDM組臍帶血PPARγ水平明顯低于對照組,而臍帶血IGF-1R和FABP4水平均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 GDM組和對照組臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比較

2.2GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組各項臨床指標比較 GDM合并腦損傷組臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平均明顯高于GDM非腦損傷組,臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組年齡、孕前BMI、孕次、產婦類型、分娩方式、新生兒性別、新生兒出生體質量和HbA1c水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 GDM合并腦損傷組和GDM非腦損傷組各項臨床指標比較或n(%)]

2.3GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險因素(P<0.05);PPARγ水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的多因素Logistic回歸分析

2.4臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷價值 臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷效能明顯高于BG,根據(jù)GDM患者是否發(fā)生新生兒腦損傷進行多因素Logistic回歸分析得方程Y=-14.93×XPPARγ+4.18×XIGF-1R+0.23×XFABP4-3.82為聯(lián)合檢測指標,其靈敏度為94.3%,特異度為88.9%,AUC為0.972,明顯高于PPARγ(Z=3.819,P<0.001)、IGF-1R(Z=3.319,P=0.001)和FABP4(Z=3.300,P=0.001)單項檢測,而3項指標之間的AUC比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4、圖1。

圖1 臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM發(fā)生新生兒腦損傷中的ROC曲線

表4 臍帶血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中的診斷效能

3 討 論

GDM患者由于糖代謝異常導致圍生期母嬰并發(fā)癥發(fā)生,如胎兒或新生兒出現(xiàn)各種發(fā)育問題及先天性畸形等。GDM患者由于體內出現(xiàn)高血糖和高胰島素血癥,導致胎兒代謝率增加,進一步加重宮內缺氧,最終導致新生兒腦損傷發(fā)生[7]。本研究結果顯示,GDM合并腦損傷組臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平均明顯高于GDM非腦損傷組,臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示,臍帶血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險因素(P<0.05)。由于孕婦血糖控制程度及胎兒在宮內缺氧程度不同,導致胎兒出現(xiàn)不同腦損傷并且延續(xù)至新生兒出生,可能與高血糖環(huán)境直接對腦組織產生毒性作用或者葡萄糖糖基化代謝產物作用于腦組織[8-9],對神經元細胞產生毒性作用有關。

本研究結果顯示,GDM組臍帶血PPARγ水平明顯低于對照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血PPARγ水平明顯低于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,臍帶血PPARγ水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的保護因素(P<0.05),說明PPARγ水平降低是導致GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的重要原因。PPARγ作為核受體因子,受多種配體的調控,對糖脂代謝具有調控作用,增強機體胰島素的敏感性,調節(jié)能量平衡,能夠延緩心血管并發(fā)癥發(fā)生[10-11]。有研究證實,PPARγ的基因突變或者功能缺失可導致胰島素抵抗,從而導致早期2型糖尿病發(fā)生[12]。GDM患者體內BG水平升高,引起機體內環(huán)境受到影響,抑制PPARγ表達,導致FABP4水平升高,從而影響胎盤脂肪酸轉運,引起胎兒脂肪水平升高[13]。本研究結果顯示,血清PPARγ最佳截斷值為0.75 ng/L時,對GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為82.9%,特異度為82.3%,AUC為0.896,說明血清PPARγ水平是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的重要指標。

本研究結果顯示,GDM組臍帶血IGF-1R水平明顯高于對照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血IGF-1R水平明顯高于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清IGF-1R水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險因素(P<0.05),與文獻[14]報道結果一致。說明IGF-1R與GDM疾病的發(fā)生和發(fā)展具有密切關系,并且血清IGF-1R水平是腦損傷的重要指標?，F(xiàn)已知IGF-1與IGF-1R結合后,能夠促進胎盤生長和調節(jié)胎盤功能,促進胎兒的生長發(fā)育,其機制可能與促進細胞的分化和分裂有關,對細胞的凋亡具有抑制作用,對胎盤的轉運和代謝具有明顯調節(jié)作用[15]。有研究顯示,IGF-1基因的缺失或者功能降低,能夠影響胎兒的體質量和宮內發(fā)育遲緩,可能與胎盤的IGF-1R水平減少有關[16]。同時,IGF-1R能夠激活細胞內的絡氨酸激酶磷酸化,激活相應的信號通路,是引起胰島素抵抗和糖尿病的重要蛋白[17]。本研究還發(fā)現(xiàn),血清IGF-1R最佳截斷值為1.54 μg/L時,對GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為74.3%,特異度為82.3%,AUC為0.851,說明臍帶血IGF-1R水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有較高的診斷效能。

本研究結果顯示,GDM組臍帶血FABP4水平明顯高于對照組,并且GDM合并腦損傷組臍帶血FABP4水平明顯高于GDM非腦損傷組,多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清FABP4水平升高是GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的危險因素(P<0.05),說明臍帶血FABP4水平與GDM的發(fā)生和發(fā)展,以及發(fā)生腦損傷具有聯(lián)系。FABP4在介導細胞內脂肪酸運輸中具有重要作用,其在脂肪細胞中大量表達,并受IGF-1R和PPARγ水平的調節(jié)[18]。FABP4通過脂肪的分解,調節(jié)脂肪酸的攝取和炎癥反應,對胰島素具有損害作用,通過調節(jié)肝臟糖異生,抑制脂肪細胞吸收、促進保守游離脂肪酸的能力,導致異位脂質沉積,是引起胰島素抵抗和GDM的關鍵因素[19]。本研究發(fā)現(xiàn),臍帶血FABP4最佳截斷值為26.70 pg/mL時,對GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷的靈敏度為82.9%,特異度74.2%,AUC為0.844,說明臍帶血FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有較高的診斷效能。本研究結果顯示,聯(lián)合檢測PPARγ、IGF-1R和FABP4在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有更高的診斷效能,其靈敏度為94.3%,特異度為88.9%,AUC為0.972,明顯高于3項指標單項檢測,說明3項指標具有某種聯(lián)系。有研究證實,FABP4、IGF-1R與PPARγ之間可能通過負反饋回路[20],在代謝中調節(jié)起相反作用。

綜上所述,臍帶血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者發(fā)生新生兒腦損傷中具有重要參考價值,3項指標聯(lián)合檢測診斷效能優(yōu)于單項檢測。