血液凈化技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤治療中的研究進(jìn)展

王新宇，周芙玲

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以骨髓漿細(xì)胞克隆性增生為特點(diǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常有大量游離蛋白輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）的產(chǎn)生而導(dǎo)致各種終末器官損害。 腎損傷（renal impairment，RI） 是MM 的常見并發(fā)癥，MM 患者的腎功能和臨床預(yù)后密切相關(guān)，因此早期降低血清中FLC濃度，對(duì)于逆轉(zhuǎn)腎臟病變、提高患者的生存率非常重要。 血液凈化技術(shù)可以快速清除血清中的FLC，是藥物化學(xué)治療（簡稱“化療”）的重要輔助手段。 筆者就當(dāng)前應(yīng)用于MM 治療中的血液凈化技術(shù)展開分析，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 多發(fā)性骨髓瘤腎病

1.1 多發(fā)性骨髓瘤腎病的主要致病物質(zhì)

MM 患者體內(nèi)存在多種引起腎臟損害的致病物質(zhì)，其中最重要的是由大量單克隆免疫球蛋白（M 蛋白）解離出的FLC。 單個(gè)M 蛋白分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過二硫鍵連接而成，輕鏈可以按照結(jié)構(gòu)的差異分為κ 和λ 兩種亞型。 正常人血清和尿液中均會(huì)含有一定量的輕鏈， 但是在MM 患者中，惡性增生的漿細(xì)胞產(chǎn)生了大量異常的M 蛋白，并導(dǎo)致過多FLC的產(chǎn)生。研究表明，隨著血清FLC濃度的升高， 患者出現(xiàn)骨髓瘤管型腎病 （myeloma cast nephropathy, MCN）的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)升高，當(dāng)血清FLC水平高于500 mg/L 時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)于MCN 的嚴(yán)重RI[1]。 MM 患者腎功能不全和其不良預(yù)后有較高的相關(guān)性，研究顯示28%的早期死亡由腎功能損傷導(dǎo)致，出現(xiàn)腎功能損傷的患者總生存期明顯短于腎功能正常的患者， 而腎功能的改善有利于總生存期的延長。因此早期的診斷和干預(yù)， 針對(duì)性地采用降低FLC的療法對(duì)于改善MM 患者的預(yù)后非常重要。

1.2 多發(fā)性骨髓瘤腎損傷的主要治療手段

臨床上對(duì)MM 患者多采用化療， 隨著硼替佐米等新型藥物的出現(xiàn)和使用，患者的腎功能預(yù)后得到了一定的改善。 但是化療的起效往往需要一段時(shí)間，而且即使藥物有效抑制了FLC的生成， 高濃度的FLC依舊會(huì)在體內(nèi)保持相當(dāng)長的一段時(shí)間[2]。 因此單靠化療無法達(dá)到早期降低FLC的預(yù)期目標(biāo)， 不利于改善患者的預(yù)后。 血液凈化技術(shù)可以迅速降低MM 患者血液中異常免疫球蛋白和FLC 的濃度， 降低血液的黏度，改善微循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)化療藥物的滲透，提高患者對(duì)化療藥物的敏感性。

使用血液凈化技術(shù)可以有效清除異常免疫球蛋白和FLC， 但是因其無法抑制這些致病物質(zhì)的生成，所以在應(yīng)用于MM 的治療時(shí)必須聯(lián)合化療。 有研究指出， 通過體外途徑清除致病物質(zhì)后會(huì)解除反饋抑制，刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的異常免疫球蛋白，從而加重病情[3]。 因此聯(lián)合使用血液凈化技術(shù)和常規(guī)化療可能對(duì)改善MM 患者的預(yù)后更有利。

2 血液凈化技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤腎病中的應(yīng)用

目前應(yīng)用于MM 治療的血液凈化技術(shù)主要有高截留量血液透析 （high-cutoff hemodialysis， HCOHD）、血漿置換（plasma exchange，PE）、雙重濾過血漿置換（double filtration plasmapheresis， DFPP）和超濾再生血液透析濾過（supra-hemodiafiltrationwithendagenous reinfusion，Supra-HFR）。 筆者將就以上4 種血液凈化技術(shù)在MM 腎病的治療效果和安全性等方面進(jìn)行綜述，希望能為臨床實(shí)踐提供參考。

2.1 高截留量血液透析

HCO-HD 是一種使用高截留量血液透析膜（HCO 膜）進(jìn)行透析的血液凈化方式，其對(duì)FLC 的清除率明顯高于普通透析器。 國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group） 建議使用HCOHD 聯(lián)合抗骨髓瘤化療藥物治療MCN 并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的患者，推薦等級(jí)為B 級(jí)[4]。國內(nèi)的專家共識(shí)也推薦對(duì)MCN 所致AKI 的患者應(yīng)用HCO-HD 治療，因其在清除血清中FLC 的效果方面更有優(yōu)勢[5]。

有學(xué)者設(shè)計(jì)化療聯(lián)合常規(guī)透析治療作為對(duì)照組的回顧性研究， 研究結(jié)果均顯示HCO-HD 比常規(guī)透析治療更有利于改善患者的功能預(yù)后[6，7]。近期兩項(xiàng)在歐洲開展的多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)公布的結(jié)果顯示， 與常規(guī)的高通量血液透析 （high-flux hemodialysis，HF-HD） 相比，HCO-HD 在早期改善患者的腎功能和總生存率方面并無明顯優(yōu)勢（表1）[8，9]。其中一項(xiàng)共納入了94 例MCN 患者的研究顯示，雖然在第3 個(gè)月時(shí)， 兩組患者脫離透析的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在第6 個(gè)月和第12 個(gè)月時(shí)，HCOHD 組患者脫離透析的比例（56.5 %、60.9 %）明顯高于HF-HD 組（35.4%、37.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04、0.02），且兩組的并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

表1 HCO-HD 與HF-HD 治療MCN 合并AKI 患者3 個(gè)月時(shí)的腎臟反應(yīng)情況Tab.1 Renal response in MCN combined AKI patients treated with HCO-HD and HF-HD for 3 months

截至目前已有多項(xiàng)研究討論了HCO-HD 在MM中的治療效果， 雖然在促進(jìn)患者腎功能早期恢復(fù)與改善遠(yuǎn)期生存率方面HCO-HD 并沒有展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，但是HCO-HD 在清除FLC 方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)透析方式， 且患者可以從治療中獲益， 所以HCO-HD 仍然是治療MM 的重要輔助手段。 另外，因HCO 膜有較高的超濾系數(shù)，使用HCO-HD 的療法難免會(huì)出現(xiàn)白蛋白丟失的問題，與之相關(guān)的不良反應(yīng)需要引起重視。

2.2 超濾再生血液透析濾過

SUPRA-HFR 是一種集對(duì)流、吸附和擴(kuò)散于一身的血液凈化技術(shù)，利用兩級(jí)血液透析達(dá)到既能清除致病物質(zhì)，又能避免白蛋白大量丟失的目的。 一項(xiàng)病例報(bào)道顯示，4 例MCN 患者在接受SUPRA-HFR 治療的1 周內(nèi)，F(xiàn)LC 水平均下降了50%， 有3 例患者在6周內(nèi)脫離了透析治療[10]。 一項(xiàng)回顧性研究顯示，7 例MM并發(fā)AKI 的患者在接受SUPRA-HFR 治療后， 患者的腎功能均得到改善， 并有6 例患者在12 個(gè)月內(nèi)脫離血液透析[11]。 最新的一項(xiàng)觀察性研究納入了9 例MM 并發(fā)AKI 的患者， 在接受SURPRA-HFR 治療后， 患者的血清白蛋白濃度沒有明顯變化，3 個(gè)月內(nèi)有3 例患者腎功能恢復(fù)，1年隨訪期結(jié)束時(shí)共有4 例患者腎功能恢復(fù)[12]。

盡管在目前的研究中SUPRA-HFR 在清除FLC方面展示了良好的效果，但其會(huì)造成患者血清白蛋白和鈣磷等電解質(zhì)的大量丟失， 引發(fā)多種不良反應(yīng)，所以并沒有得到廣泛開展。另外高昂的治療費(fèi)用也是限制該治療推廣的重要原因。

2.3 血漿置換

PE 是一種血漿分離技術(shù)（plasma separation），其基本原理是選擇不同孔徑的濾過膜進(jìn)行血細(xì)胞和血漿的分離，并以此清除血漿中的致病物質(zhì)。 在美國血漿置換學(xué)會(huì)（American Society for Apheresis，ASFA）的指南中，MCN 是PE 的Ⅱ類適應(yīng)證， 推薦等級(jí)為2B級(jí)[13]。 在中國的MM 診療指南中，PE 被推薦為癥狀性高黏滯血癥的輔助治療方法[14]。

PE 對(duì)血液中FLC 的清除效果已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)，但是在改善患者的腎功能預(yù)后和遠(yuǎn)期生存方面，PE 的療效仍存在爭議。 有研究建立了二室模型，探討了其原因，因?yàn)镕LC 在體內(nèi)有較大的分布容積，血液中的FLC 僅占總量的20%左右，在PE 治療結(jié)束后FLC 的濃度會(huì)迅速恢復(fù)，所以治療效果有限[15]。目前樣本量最大的一項(xiàng)臨床研究顯示， 不支持PE 能夠改善MM 并發(fā)急性腎衰竭患者的遠(yuǎn)期生存[16]。 隨后的一項(xiàng)回顧性分析指出，PE 對(duì)確診MCN 的患者有效[17]。最新的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將29 例MM 并發(fā)AKI 的患者分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組只接受常規(guī)化療，而試驗(yàn)組還需要聯(lián)合PE 進(jìn)行治療。 試驗(yàn)結(jié)果顯示兩組患者的生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是接受3 個(gè)及以上療程PE 治療的患者的生存期顯著優(yōu)于接受2 個(gè)及以下的患者（P=0.022）[18]。 表2 這項(xiàng)結(jié)果也支持了上述二室模型的觀點(diǎn)，提示增加治療頻率或延長治療時(shí)間對(duì)提高FLC 清除效果有利。另一項(xiàng)Meta 分析指出，對(duì)于MM導(dǎo)致的AKI 患者使用化療聯(lián)合PE 優(yōu)于單獨(dú)使用化療。 該研究結(jié)果顯示，盡管接受聯(lián)合治療的患者在第6 個(gè)月時(shí)的生存率指標(biāo)無明顯優(yōu)勢，但該組患者脫離透析的比例明顯高于單獨(dú)使用化療組（P=0.04）[19]。

表2 PE 聯(lián)合化療與單用化療治療MCN 并發(fā)AKI 患者的主要觀察指標(biāo)Tab.2 Main outcomes of PE combined chemotherapy and chemotherapy alone in treating MCN combined AKI patients

上述研究的結(jié)果說明，PE 能夠有效快速降低血液中FLC 的濃度， 延長治療的時(shí)長或增加治療的次數(shù)可能有更好的療效， 但在改善腎功能預(yù)后的方面PE 并無明顯優(yōu)勢。 而且PE 也會(huì)導(dǎo)致患者白蛋白大量丟失，所以在治療過程中需要注意補(bǔ)充白蛋白。 目前在MM 的治療中，PE 的明確適應(yīng)證只有MM 并發(fā)高黏滯血癥，其他的適應(yīng)證仍待研究人員繼續(xù)探索。

2.4 雙重濾過血漿置換

DFPP 是一種源自PE 的半選擇性PE 療法，其核心裝置為兩個(gè)不同濾過孔徑的過濾器。 DFPP 通過組合兩種不同孔徑的過濾器， 既可以有效清除FLC，又可以顯著減少替代液的使用量，降低與替代液使用相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率[22]。 目前日本國民健康保險(xiǎn)覆蓋的DFPP 使用范圍已包括MM[22]。

病例報(bào)道顯示，DFPP 聯(lián)合化療可以有效降低MM 患者血清中的FLC，促進(jìn)腎功能的改善[23]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示， 與單用化療相比，DFPP 聯(lián)合化療可以顯著降低MM 患者血清中的異常免疫球蛋白水平，改善患者的身體健康狀況。 但是該項(xiàng)研究未進(jìn)行隨訪，所以無法評(píng)估DFPP 對(duì)患者預(yù)后的改善情況[24]。也有學(xué)者討論了DFPP 應(yīng)用于MM 伴發(fā)高球蛋白血癥的應(yīng)用效果。 該項(xiàng)研究共納入了22 例患者，經(jīng)DFPP 治療后， 患者體內(nèi)免疫球蛋白水平明顯降低（P < 0.05），而白蛋白、纖維蛋白原和血紅蛋白等均無明顯變化[25]。 另有研究顯示DFPP 和PE 在治療效果上無明顯差異，而DFPP 組不良事件發(fā)生率（3.33%）顯著低于PE 組（14.29%，P=0.03）[26]。

與PE 相比，DFPP 有著更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)可以明顯降低血漿使用量，緩解血液資源緊張的現(xiàn)狀，所以DFPP 有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。 但是截至目前尚無研究證明DFPP 可以改變MM 患者的預(yù)后，且昂貴的治療費(fèi)用也限制了該技術(shù)的臨床開展。

3 小結(jié)

RI 是MM 常見的并發(fā)癥， 治療的關(guān)鍵是及時(shí)降低血液中FLC 和異常免疫球蛋白的濃度， 減少腎臟的暴露。新型化療藥物聯(lián)合血液凈化可以快速降低血清中的FLC， 有望進(jìn)一步改善MM 患者的預(yù)后。HCO-HD 在清除FLC 方面有明顯優(yōu)勢， 在診療指南中也有更高的推薦等級(jí)[4]，但在改善MM 患者腎功能預(yù)后和遠(yuǎn)期生存方面優(yōu)勢不顯著。MM 并發(fā)高黏滯血癥是PE 的明確適應(yīng)證。 SUPRA-HFR 和DFPP 是兩種改進(jìn)后血液凈化方式，可以顯著減少治療過程中患者白蛋白的丟失，應(yīng)用前景廣闊。 但這兩項(xiàng)血液凈化方式應(yīng)用于治療MM 的研究尚不充分， 需要更多試驗(yàn)探索。