性激素參與痛風發(fā)病機制的研究進展

田夢昕?趙義

【摘要】痛風在男性和絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率升高提示痛風與性別密切相關(guān)，且受體內(nèi)性激素的影響。然而，性激素是如何參與痛風發(fā)病的，二者真正的關(guān)系如何目前并不十分清楚。該文結(jié)合近年來痛風研究的相關(guān)進展，對性激素在痛風發(fā)病中的作用機制進行綜述。

【關(guān)鍵詞】痛風；性激素；雌激素；雄激素；發(fā)病機制

Advances in the study of the role of sex hormones in the pathogenesis of gout Tian Mengxin， Zhao Yi. Department of Rheumatology and Immunology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China

Corresponding author， Zhao Yi， E-mail： zy85070@xwhosp.org

【Abstract】The increased incidence of gout in men and postmenopausal women suggests that gout is closely associated with sex and affected by sex hormones. However， how sex hormones are involved in the onset of gout and the exact relationship between these two are poorly understood. In this article， recent advances in the study of gout were summarized， and the mechanism underlying the role of sex hormones in the pathogenesis of gout was reviewed.

【Key words】Gout； Sex hormone； Estrogen； Androgen； Pathogenesis

流行病學研究顯示，痛風的總體發(fā)病率和患病率呈增長趨勢：2017年全球年齡標準化患病率和發(fā)病率分別相比1990年增加了7.2%，其中我國1990—2019年間痛風患病人數(shù)增長了175.6%，發(fā)病人數(shù)增加了157.31%［1-2］。痛風發(fā)病存在明顯的性別差異，美國痛風患者中男女比例約為3∶1，提示男性發(fā)病率高于女性［3］。有研究表明，95%的痛風患者為男性，發(fā)病率隨年齡增長而增加，女性痛風大多發(fā)生于絕經(jīng)后，絕經(jīng)后女性與男性的發(fā)病率相近［4］。雖然普遍認為高尿酸血癥是痛風發(fā)病的基礎(chǔ)，但其具體發(fā)病機制尚未完全闡明。流行病學顯示，痛風的發(fā)病與性別和年齡因素密切相關(guān)［1］。痛風患者外周血血清中雌二醇、睪酮水平下降，但雌二醇與睪酮的比值升高，且雌二醇、睪酮與痛風患者體內(nèi)的炎性指標密切相關(guān)，提示性激素在痛風的發(fā)病中可能起重要作用［5］。本文結(jié)合近年來痛風研究的最新進展，對性激素在痛風發(fā)病中的作用機制進行綜述。

一、痛風發(fā)病的炎癥機制

痛風主要由巨噬細胞和中性粒細胞介導(dǎo)、單鈉尿酸鹽晶體（MSU）驅(qū)動的炎癥反應(yīng)。痛風發(fā)病機制目前并不完全清楚，其中IL-1β是炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)之一［6］。痛風發(fā)病的炎癥機制可能包括以下幾方面：①沉積在組織中的MSU被炎癥細胞如巨噬細胞、中性粒細胞吞噬，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生活化的IL-1β等炎癥因子。炎癥因子促進NOD樣受體家族3炎癥小體的組裝和激活，導(dǎo)致IκB的磷酸化和降解，進而激活核因子-κB （NF-κB）途徑，并誘導(dǎo)Toll樣受體的表達，促進巨噬細胞聚集并產(chǎn)生促炎因子。②MSU作用于細胞膜，促進線粒體活性氧類的產(chǎn)生和釋放，進一步促進炎癥介質(zhì)如IL-1的釋放。③IL-1β可促進機體誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA及其蛋白質(zhì)的表達，產(chǎn)生iNOS和一氧化氮（NO），NO可誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡，促進軟骨細胞炎癥反應(yīng)，從而造成軟骨損傷和關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。④上述炎癥的產(chǎn)生進一步通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的級聯(lián)放大反應(yīng)和p38及其磷酸化的表達，減弱p38 MAPK的抗炎能力，加重炎癥發(fā)生、發(fā)展。

二、雌激素及其受體在痛風發(fā)病中的作用

雌激素主要包括雌二醇、雌三醇和雌酮等，絕經(jīng)前女性的雌激素主要由卵巢分泌，男性和絕經(jīng)后女性的雌激素則由性腺外部位產(chǎn)生。雌激素受體（ER）在男性和女性體內(nèi)均有表達，主要分為經(jīng)典核受體如ERα、ERβ和膜性受體如G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）等。Jochems等（2010年）的研究表明，痛風患者體內(nèi)的雌激素及ER表達降低，使用雌激素可抑制痛風炎癥［7］。雌激素及ER在痛風炎癥中的作用機制主要有以下幾個方面。

1. 通過調(diào)控NF-κB途徑參與炎癥

在炎癥狀態(tài)下，雌激素與ERα結(jié)合后可抑制促炎因子，并通過阻止NF-κB的核易位來減弱其轉(zhuǎn)錄活性，減輕炎癥［8］。但高水平的雌二醇則可通過與ERβ結(jié)合，其復(fù)合物移位至細胞核并與p65結(jié)合，在NF-κB靶基因啟動子區(qū)將類固醇激素共激活因子募集到ER-NF-κB復(fù)合體，導(dǎo)致活性上調(diào)，增強NF-κB活性，從而促進炎癥發(fā)展。

2. 通過調(diào)控NO途徑參與炎癥

NO會增加組織損傷，損傷的組織一方面會釋放大量壞死物質(zhì)，造成嘌呤產(chǎn)生增加，導(dǎo)致血尿酸升高，進一步增加痛風的發(fā)病風險；另一方面組織損傷后也會加速炎癥的發(fā)生、發(fā)展。Richette等（2007年）研究顯示，幼稚軟骨細胞不表達iNOS，但是經(jīng)過IL-1β刺激過的軟骨細胞強烈表達iNOS。在炎癥過程中，IL-1β會減少軟骨細胞中ERα的數(shù)量和削弱其功能，使雌激素無法與ERα結(jié)合發(fā)揮抗炎作用，但雌二醇可通過抑制p65與細胞核DNA的結(jié)合，p65的核易位也會降低細胞中iNOS mRNA的轉(zhuǎn)錄水平和iNOS蛋白的表達，抑制IFN-γ誘導(dǎo)的 iNOS和NO的產(chǎn)生，從而減輕機體組織的損傷，而ER與雌激素結(jié)合也可通過NF-κB降低iNOS的表達，但ERα和ERβ之間的作用活性有差異，其具體的主導(dǎo)作用還有待研究。

3. 通過調(diào)控p38 MAPK途徑參與炎癥

p38 MAPK通路在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被激活后可產(chǎn)生磷酸化p38，通過級聯(lián)放大反應(yīng)促進炎癥的產(chǎn)生。有研究者給予去勢小鼠外源性雌激素補充治療，其炎癥因子水平降低，p38表達水平下降，提示p38與炎癥水平有關(guān)［9］。另有研究表明，雌激素通過下調(diào)p38 MAPK通路的表達，減少p38的磷酸化，從而抑制炎癥因子的級聯(lián)放大反應(yīng)，降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表達水平，從而發(fā)揮抑制炎癥的作用［9-10］。雌激素對p38 MAPK通路的影響也與其結(jié)合的ER有關(guān)，但具體機制還需進一步研究闡明。

4. 通過調(diào)控GPR30參與炎癥

痛風患者外周血白細胞中ER、GPR30的表達比正常人降低，說明GPR30與痛風發(fā)病可能相關(guān)［7］。業(yè)已證明，GPR30的活化可以通過下調(diào)內(nèi)皮細胞中TNF-α的表達和多種細胞中IL-8等炎癥因子的表達來發(fā)揮抗炎作用［11］。也有相關(guān)動物研究顯示GPR30的活化能降低TLR4 mRNA的水平和TLR4蛋白的表達，進而通過抑制NF-κB的活性，抑制其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［12］。雌激素優(yōu)先與GPR30受體結(jié)合，通過 PI3K-Akt信號通路激活A(yù)rg1 mRNA的合成，從而通過STAT6/Arg1的胞吞作用調(diào)節(jié)巨噬細胞，加速炎癥的消退［8， 13］。STAT6可以被IL-4激活，目前研究表明，STAT6信號通路在單鈉尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的炎癥及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［14］。IL-4R可通過抑制IL-4/STAT6信號通路抑制炎癥［15］。在痛風發(fā)作的初期階段，患者體內(nèi)炎癥水平較高，此時不僅產(chǎn)生高水平的炎癥因子也有抗炎因子的受體如IL-4R。當IL-4R活化，ERα依賴的STAT6信號通路會上調(diào)ERα水平，雌二醇優(yōu)先與ERα結(jié)合，其復(fù)合物促進STAT3磷酸化和IL-10啟動子的激活，從而促進抗炎因子IL-10的產(chǎn)生［8］。由此可見，生理狀態(tài)下，雌激素及ER通過GRP30的PI3K-Akt通路抑制炎癥的發(fā)生；而在痛風發(fā)作時，體內(nèi)炎癥水平增高，雌激素及ER會通過STAT3等途徑促進抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，抑制炎癥，從而保護機體免受炎癥損傷。

三、雄激素及其受體在痛風發(fā)病中的作用

雄激素主要包括睪酮、雙氫睪酮、脫氧異雄酮、雄烯二酮等。男性雄激素主要由睪丸間質(zhì)細胞分泌，女性雄激素則由卵泡膜細胞分泌。痛風患者體內(nèi)雄激素水平及雄激素受體轉(zhuǎn)錄水平均低于健康人，睪酮的缺乏與炎癥水平升高有關(guān)，而長期睪酮治療可以減輕炎癥。雄激素及其受體主要通過以下幾種途徑參與痛風的發(fā)病機制。

1. 通過調(diào)控Α蛋白激酶1（ALPK1）途徑參與炎癥

ALPK1是與痛風、心肌梗死和2型糖尿病相關(guān)的易感性基因。Kuo等（2015年）研究表明，ALPK1與睪酮之間是相互抑制的作用，且其作用取決于二者平衡。當內(nèi)源性ALPK1減少時，通過上調(diào)細胞內(nèi)睪酮調(diào)節(jié)基因來增加睪酮水平，可下調(diào)間質(zhì)細胞和單核細胞內(nèi)ALPK1的表達。而當ALPK1增加時，會降低睪酮水平。Ko等（2013年）和Wang等（2011年）的研究均顯示，MSU可以促進ALPK1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達，ALPK1可能通過與MSU的協(xié)同作用誘導(dǎo)p38磷酸化，進而激活NF-κB途徑，導(dǎo)致IL-1β、TNF-α和IL-8 mRNA的表達升高，加重痛風炎癥反應(yīng)。

2. 通過調(diào)控NF-κB途徑參與炎癥

Wang等［17］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)睪酮治療的大鼠體內(nèi)NF-κB p65的表達和炎癥因子水平均低于未給予睪酮的對照組，提示睪酮可能通過抑制NF-κB p65通路抑制炎癥反應(yīng)。另外，雄激素受體可與睪酮結(jié)合增強抑制因子IκBα的表達，進而抑制NF-κB通路的激活，使IL-1的釋放減少［18］。

3. 通過調(diào)控TLR4途徑參與炎癥

睪酮及其代謝物雙氫睪酮可通過抑制TLR4介導(dǎo)的NF-κB和p38 MAPK信號通路來抑制促炎因子的釋放，包括TNF-α、IL-1β和IL-6等，而睪酮缺乏會促使TLR4通路激活，睪酮增加會降低TLR4的表達［19-20］。由于痛風患者體內(nèi)睪酮水平低于正常人，因而睪酮的缺乏可通過激活TLR4通路，促進炎癥因子產(chǎn)生而參與痛風的發(fā)病。

四、性激素平衡對于痛風發(fā)病的影響

正常生理水平的雌激素和雄激素對于痛風炎癥均有抑制作用，痛風的發(fā)病不僅與雌激素、雄激素及其受體水平有關(guān)，也與二者比例有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)，對于非正常生理水平的雌二醇/睪酮的比例會引起炎癥的加重［21-22］。體內(nèi)雌激素、雄激素維持動態(tài)平衡的關(guān)系，當其平衡被打破，就會促進炎癥的發(fā)生。但是，雌激素與雄激素比例在男性和女性的痛風發(fā)病中所起的作用有所不同。

就女性而言，雌激素在絕經(jīng)前女性體內(nèi)起主導(dǎo)作用。Card等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，性腺切除術(shù)可以減少男性體內(nèi)的炎癥，但不會改變女性體內(nèi)的炎癥水平，而按正常男性雄激素水平給予女性外源性睪酮可以增加其炎癥反應(yīng)，提示女性體內(nèi)超生理水平的睪酮起促炎作用，這在一定程度上反映出雌激素與雄激素比例失衡和炎癥的關(guān)系。另外，Yasui等（2012年）報道，圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素水平下降，睪酮水平增高，絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素與雄激素比例失衡，從而增加痛風炎癥發(fā)生的風險。痛風炎癥也會降低體內(nèi)雌激素及ER的表達，抑制雌激素的抗炎作用，促進炎癥發(fā)展。這種女性體內(nèi)性激素比例失衡可能是絕經(jīng)后女性痛風發(fā)病率大幅升高的原因之一。

對于男性而言，有研究者報道男性痛風患者體內(nèi)雌激素、雄激素水平均低于正常人，但其雌二醇/睪酮的比值卻高于正常人［5］。雌二醇可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，補充睪酮則可以降低炎癥標志物的表達，說明炎癥依賴于二者的比值［23］。此外，雌二醇/睪酮比值的升高可引起多種炎性標志物的產(chǎn)生，如CRP、IL-6等［24］。男性痛風患者隨年齡增長，其體內(nèi)睪酮水平是下降的，另外，痛風炎癥也會進一步導(dǎo)致睪酮減少，進而加重炎癥發(fā)展。雖然雌激素可以發(fā)揮抗炎作用，睪酮也可以轉(zhuǎn)化為雌二醇，維持體內(nèi)激素水平的穩(wěn)定，但男性體內(nèi)雌激素不如女性充足，且炎癥狀態(tài)下男性體內(nèi)睪酮含量減少，無法補充雌激素，故男性體內(nèi)雌激素與雄激素比例失衡，雄激素缺乏從而導(dǎo)致痛風的發(fā)生，造成男性痛風患者多于女性，并好發(fā)于老年人。

五、結(jié) 語

流行病學及相關(guān)研究均提示，痛風明顯受體內(nèi)性激素的影響。雌激素、雄激素及其受體均通過不同或相同的途徑對炎癥產(chǎn)生影響，從而抑制或促進痛風的發(fā)病。另外，雌激素、雄激素比例失衡也可能是導(dǎo)致痛風發(fā)生的重要原因。男性患痛風人數(shù)多于女性，與其體內(nèi)的雌激素水平較低有關(guān)。因此，未來在治療和緩解痛風關(guān)節(jié)疼痛時，可能可以通過服用雌激素相關(guān)藥物來減輕炎癥反應(yīng)，且未來可以進一步研究性激素平衡與痛風發(fā)病機制的關(guān)聯(lián)，以尋找更多、更有效治療痛風的方式。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-12-13）

（本文編輯：林燕薇）