基于雙氣相CT定量分析保存率肺功能受損患者的肺氣腫及小氣道病變

沈敏,潘娟,任濤,黃曉旗,李建龍,郭佑民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種可預(yù)防和治療的常見(jiàn)慢性氣道疾病[1]。在全球范圍內(nèi)COPD的患病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì),現(xiàn)已成為全球三大死因之一。早期診斷COPD對(duì)提高患者生命質(zhì)量、降低病死率尤為重要[2]。

在最新2022年全球COPD指南中,吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%仍為診斷慢阻肺的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]。既往研究結(jié)果表明,目前的肺活量測(cè)定法無(wú)法識(shí)別許多存在臨床、放射學(xué)和生理學(xué)異常,但肺功能檢查不符合COPD“金標(biāo)準(zhǔn)”的吸煙者[4],其中包括FEV1/FVC≥70%且FEV1% pred<80%的人群,被稱為保存率肺功能受損(preserved ratio impaired spirometry,PRISm)患者[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)受試者中PRISm患病率很高,估計(jì)為5.0%～20.0%[6-8]。已有研究表明PRISm可能是COPD的前期階段,研究發(fā)現(xiàn)有32.6%的PRISm患者在5年后轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD患者[9],而多項(xiàng)縱向研究結(jié)果證實(shí),PRISm患者的心血管合并癥患病率及死亡率顯著高于肺功能正常者,并且更接近GOLD 2～4級(jí)患者[8,10]。因此揭示PRISm的臨床及影像學(xué)特征,可以為COPD的早期診斷及治療提供更客觀的證據(jù)。

目前針對(duì)PRISm的放射影像研究很少,既往有研究基于吸氣相胸部CT圖像研究PRISm患者的肺結(jié)構(gòu)改變,發(fā)現(xiàn)相較于單純慢性支氣管炎患者,慢性支氣管炎合并PRISm患者的節(jié)段性支氣管壁面積百分比增加[7]。Galban等[11]提出了一種參數(shù)效應(yīng)圖(parametric response mapping,PRM)法,該方法通過(guò)將吸氣末圖像與呼氣末圖像配準(zhǔn),進(jìn)一步區(qū)分與肺氣腫和小氣道疾病相關(guān)的肺密度改變。與肺功能指標(biāo)及平均肺密度等單氣相CT指標(biāo)相比,雙氣相CT掃描在COPD病情評(píng)估中更具有優(yōu)勢(shì),可用于識(shí)別與吸煙相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)變化[12-14]。

本研究的目的是基于雙氣相CT比較PRISm與肺功能正常吸煙者及COPD的肺氣腫和小氣道病變差異,分析PRISm患者的胸部定量影像特征,可以輔助臨床早期診斷及治療COPD。

材料與方法

1.一般資料

持續(xù)性納入2018年12月-2020年12月行雙氣相CT檢查和肺功能檢查的患或未患COPD的當(dāng)前吸煙者。納入標(biāo)準(zhǔn):①COPD患者符合2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡議《COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②胸部CT吸、呼氣雙相圖像清晰完整,經(jīng)軟件處理可以獲得正確的肺裂分割結(jié)果;③當(dāng)前吸煙且吸煙指數(shù)不小于40;④年齡40～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①肺癌及其他肺內(nèi)占位性病變;②胸部手術(shù)史;③胸廓畸形;④肺大面積感染、肺實(shí)變、肺不張、大量胸腔積液及重度肺間質(zhì)纖維化等影響肺臟分析的疾病;⑤支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張及肺動(dòng)脈高壓等其他呼吸系統(tǒng)疾病患者;⑥心、肝、腎功能不全患者;⑦職業(yè)性粉塵接觸史。最終納入159例受試者,根據(jù)吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC和FEV1%pred將研究對(duì)象分為6組:肺功能正常組(32例);PRISm組(31例);COPD組96例,分為GOLD 1(14例)、GOLD 2(27例)、GOLD 3(33例)和GOLD 4(22例)四個(gè)亞組。收集并分析所納入研究對(duì)象的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及CT影像資料。本研究經(jīng)延安大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2018032)。

2.肺功能檢查

肺功能檢查(PFT)需在患者癥狀穩(wěn)定的條件下進(jìn)行,檢查時(shí)間為CT檢查前、后1周以內(nèi)。采用美國(guó)SensormedicsVmax 299肺功能儀?；颊呷∽?在吸入沙丁胺醇(400 μg)前、后分別測(cè)定肺活量數(shù)據(jù),包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積實(shí)測(cè)值占預(yù)測(cè)值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。FEV1/FVC≥70%并且FEV1% pred<80%的受試者被歸類為PRISm組,FEV1/FVC≥70%并且FEV1% pred≥80%的患者被歸類為肺功能正常組。COPD組受試者根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)進(jìn)行分類[3]:GOLD 1(FEV1%pred≥80%),GOLD 2 (50%≤FEV1%pred<80%),GOLD 3(30%≤FEV1%pred<50%),GOLD 4(FEV1%pred<30%)。

3.胸部CT雙氣相掃描

所有患者檢查前進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。采用上海聯(lián)影UCT-760 128層螺旋CT掃描儀,受試者取仰臥位,雙手抱頭,頭先進(jìn),在深吸氣末及用力呼氣末屏住呼吸并進(jìn)行低劑量掃描,不注射對(duì)比劑。掃描范圍:從肺尖至肺底行全肺掃描。采用指南推薦低劑量掃描參數(shù)[15]:管電壓120 kV,管電流30～40 mAs;準(zhǔn)直器寬度為128×0.625 mm,螺距1.0875,轉(zhuǎn)速0.5 s/r;掃描層厚5 mm,雙氣相圖像行骨算法1 mm薄層重建,視野350～450 mm,矩陣512×512。根據(jù)劑量報(bào)告并采用成人胸部有效劑量權(quán)重因子K=0.014,得出有效輻射劑量為(3.71±0.28) mSv[16]。

4.CT圖像后處理及分析

將呼、吸雙相胸部CT影像數(shù)據(jù)導(dǎo)入“數(shù)字肺”CT 定量分析軟件,由兩名有著10年閱片經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行評(píng)估,經(jīng)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的影像數(shù)據(jù)進(jìn)入軟件處理階段。3D數(shù)字肺TM分析平臺(tái)自動(dòng)執(zhí)行肺區(qū)分割、雙氣相圖像配準(zhǔn)及定量測(cè)量。雙氣相圖像采用B樣條結(jié)合仿射變化配準(zhǔn)法進(jìn)行配準(zhǔn)。本研究所采用的基于體素定量檢測(cè)法已在其他文獻(xiàn)中詳細(xì)說(shuō)明[17-18]。本研究根據(jù)CT值的變化分為3類:深吸氣末低衰減區(qū)域(low attenuation areas,LAA)閾值大于-950 HU且深呼氣末LAA閾值大于-856 HU的綠色區(qū)域?yàn)檎７谓M織區(qū)域;深吸氣末LAA閾值小于-950 HU且深呼氣末LAA閾值小于-856 HU的紅色區(qū)域?yàn)榉螝饽[區(qū)域;深吸氣末LAA閾值大于-950 HU且深呼氣末LAA閾值小于-856 HU的黃色區(qū)域?yàn)樾獾啦∽儏^(qū)域。雙氣相胸部CT圖像配準(zhǔn)流程如圖1所示。

圖1 雙氣相配準(zhǔn)流程圖。a、c)分別是患者吸氣相CT肺裂分割及肺葉分割圖像;b、d)分別是患者呼氣相CT肺裂分割及肺葉分割圖像;e)患者雙氣相配準(zhǔn)3D模式圖;f～h)分別為冠狀面、橫軸面、矢狀面的雙氣相配準(zhǔn)圖,其中綠色區(qū)域?yàn)檎７谓M織區(qū)域,紅色區(qū)域?yàn)榉螝饽[區(qū)域,黃色區(qū)域?yàn)樾獾啦∽儏^(qū)域。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示,肺功能正常組、PRISm組及COPD GOLD 1～4四個(gè)亞組間比較運(yùn)用Fisher 確切概率法。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布者采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。

對(duì)6組之間一般資料及CT定量指標(biāo)進(jìn)行比較,同時(shí)比較PRISm組各肺葉CT定量指標(biāo),符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析,不符合正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn),各組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．臨床資料

肺功能正常組、PRISm組及COPD GOLD 1～4四個(gè)亞組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),6組之間年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)及吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。PRISm組BMI高于對(duì)照組及COPD各亞組,其中,PRISm組BMI顯著高于GOLD 2和GOLD 3組(P<0.05)。PRISm組年齡及吸煙指數(shù)均高于對(duì)照組且低于COPD亞組(P<0.001)。隨著GOLD分級(jí)升高,BMI逐漸降低,而吸煙指數(shù)升高。對(duì)照組、PRISm組及COPD 1～4級(jí)肺功能指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。PRISm患者的FEV1%pred和FVC均低于對(duì)照組(P<0.05)。PRISm組的FEV1、FEV1%pred和FVC均低于GOLD 1組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PRISm組患者FEV1/FVC%高于GOLD 1級(jí)患者(P<0.001)。各項(xiàng)肺功能檢查指標(biāo)隨著COPD嚴(yán)重程度級(jí)別增加而逐漸降低(表1)。

表1 對(duì)照組、PRISm組及COLD 1～4級(jí)患者的一般資料比較

2．雙氣相CT定量指標(biāo)分析結(jié)果

PRISm組的全肺肺氣腫區(qū)域百分比(Emph%)和小氣道病變區(qū)域百分比(fSAD%)中位數(shù)分別為5.71(8.84)%、17.03(15.38)%。PRISm組與GOLD 1組間全肺、右肺、右肺中葉及左肺下葉的Emph%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,PRISm組與GOLD 2組間右肺中葉的Emph%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GOLD 1～4組全肺及余各肺葉的Emph%均較PRISm組和對(duì)照組顯著增加(P<0.05)。PRISm組全肺及各肺葉的Emph%均大于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著GOLD分級(jí)的不斷升高,除了GOLD 1組的右肺中葉Emph%較GOLD 2組增加外,全肺及其余各肺葉Emph%逐漸增加(表2)。

表2 6組患者全肺及不同肺葉Emph%比較

PRISm組與GOLD 1組間全肺及各肺葉的fSAD%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GOLD(2～4)組全肺及各肺葉的fSAD%均較PRISm組和對(duì)照組顯著增加(P<0.05)。PRISm組全肺及各肺葉的fSAD%均大于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著GOLD分級(jí)的不斷升高,除了GOLD 2組的右肺中葉fSAD%較GOLD 3組增大外,全肺及其余各肺葉fSAD%逐漸增加(表3)。

表3 6組患者全肺及不同肺葉fSAD%比較

PRISm組五個(gè)肺葉的Emph%和fSAD%總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),右肺上葉及左肺上葉的Emph%和fSAD%均較右肺下葉及左肺下葉顯著增加(P<0.05),右肺中葉的Emph%和fSAD%較右肺下葉及左肺下葉均顯著增加(P<0.05)。其它各葉間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖2)。

圖2 PRISm患者不同肺葉CT定量參數(shù)比較。a)不同肺葉Emph%;b)不同肺葉fSAD%。#P<0.05,## P<0.01。

對(duì)照組、PRISm組、GOLD各亞組不同受試者CT雙氣相圖像經(jīng)“數(shù)字肺”軟件處理后的效果圖顯示,從對(duì)照組到GOLD 4組肺氣腫及小氣道病變區(qū)域逐漸增加(圖3)。

圖3 對(duì)照組、PRISm患者及GOLD 1～4級(jí)患者的雙氣相配準(zhǔn)圖。a)男,50歲,肺功能正常,全肺Emph%和fSAD%分別為1.84%和8.27%;b)男,51歲,PRISm,全肺Emph%和fSAD%分別為6.97%和21.37%;c)男,60歲,GOLD 1級(jí),全肺Emph%和fSAD%分別為18.21%和29.60%;d)男,71歲,GOLD 2級(jí),全肺Emph%和fSAD%分別為22.97%和24.55%;e)男,55歲,GOLD 3級(jí),全肺Emph%和fSAD%分別為35.26%和34.89%;f)男,74歲,GOLD 4級(jí),全肺Emph%和fSAD%分別為42.54%和25.34%。

討 論

盡管PRISm患病率高,并且相較于肺功能正常者,PRISm的肺功能變化軌跡和死亡率更接近COPD[19],但其影像、結(jié)構(gòu)和功能病理生理學(xué)特征仍不明確[6]。本研究基于雙氣相CT配準(zhǔn)技術(shù)比較肺功能正常者、PRISm患者和COPD患者的肺氣腫及小氣道病變嚴(yán)重程度,分析了PRISm患者定量影像特征。

本研究顯示PRISm的FEV1、 FEV1%pred和FVC均顯著降低,甚至低于GOLD 1級(jí),既往研究顯示PRISm患者以FEV1顯著下降為特征,大多數(shù)PRISm可能由阻塞性肺病導(dǎo)致,但其病理特征尚不明確[20]。COPDGene研究發(fā)現(xiàn)PRISm的吸氣相肺氣腫百分比及節(jié)段性支氣管壁面積百分比較正常對(duì)照組增加[7],而本研究進(jìn)一步分析PRISm的雙氣相影像特征,發(fā)現(xiàn)Emph%和fSAD%在正常對(duì)照組和GOLD 1級(jí)之間有顯著差異,而在PRISm患者與GOLD 1級(jí)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即PRISm的全肺及各肺葉小氣道病變和肺氣腫嚴(yán)重程度較肺功能正常者有加重的趨勢(shì),并更接近GOLD 1級(jí),與COPDGene研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明PRISm患者存在呼氣末氣體潴留,其機(jī)制可能是氣道炎癥所致小氣道管壁增厚和管腔狹窄。

PRISm和對(duì)照組的Emph%和fSAD%本質(zhì)上無(wú)差異,這一結(jié)果無(wú)法解釋PRISm患者是否為肺功能正常者發(fā)展到COPD的過(guò)度階段。但既往一項(xiàng)為期5年的多中心縱向研究發(fā)現(xiàn),基線時(shí)PRISm患者與肺功能正常者的吸氣相CT上調(diào)整后平均肺密度相似,但5年后PRISm患者的肺氣腫進(jìn)展較肺功能正常者快[21],提示當(dāng)初期小氣道病變和肺氣腫程度接近,相較肺功能正常者,PRISm患者的肺損傷程度可能更易進(jìn)展。

基于雙氣相CT定量分析的PRM法可以提供與肺損傷分布和精確定位相關(guān)的詳細(xì)空間信息[22],本研究發(fā)現(xiàn)PRISm的肺氣腫及小氣道病變主要分布在右肺中葉及雙肺上葉,PRISm的右肺中葉及左肺下葉肺氣腫更接近輕度COPD。胸膜腔頂部負(fù)壓最大且雙下肺代償能力強(qiáng),使得肺內(nèi)出現(xiàn)血流灌注不均時(shí)空氣更容易潴留在兩上肺,加之吸煙可引起上肺首先出現(xiàn)小血管重塑,從而導(dǎo)致肺泡間隔破壞,進(jìn)而引發(fā)肺氣腫,二者共同作用使得早期肺氣腫主要易發(fā)生在雙上肺[23,24]。此外,PRISm的全肺及各肺葉小氣道病變分布及嚴(yán)重程度均與GOLD 1～2級(jí)相一致,提示小氣道病變可能是PRISm發(fā)展成輕度COPD的主要特征。

本研究中PRISm組的BMI高于肺功能正常的對(duì)照組和COPD四個(gè)亞組,這與之前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[25,26]。PRISm的風(fēng)險(xiǎn)因素包括當(dāng)前吸煙、肥胖及女性[8],多項(xiàng)研究表明,超重及肥胖將會(huì)導(dǎo)致成人的FEV1和FVC降低,FEV1/FVC%相對(duì)保持不變或增加,其機(jī)制主要包括脂肪量過(guò)多引起的外周氣管塌陷和肺容積減少。過(guò)多的脂肪量可能會(huì)加劇全身和氣道炎癥[27,28]。肥胖對(duì)肺功能的作用可能是PRISm易被漏診的原因之一。此外,肥胖對(duì)心血管造成的危害可能也是PRISm患者心血管合并癥患病率及死亡率如此之高的原因。

本研究仍然存在一定的局限性。其一,由于當(dāng)前吸煙是PRISm的風(fēng)險(xiǎn)因素,所以本研究人群均為吸煙者,研究結(jié)果不能直接推廣到非吸煙人群,未來(lái)需要在獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行研究。其二,本研究是橫斷面研究,為了進(jìn)一步評(píng)估PRISm患者的臨床及影像進(jìn)展,未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量,積極隨訪患者進(jìn)行縱向隊(duì)列研究。

綜上,PRISm與肺功能正常吸煙者的肺氣腫和小氣道病變相似,但PRISm的全肺及各肺葉肺氣腫和小氣道病變分布及嚴(yán)重程度更接近GOLD 1～2級(jí),推測(cè)PRISm的小氣道病變和肺氣腫較肺功能正常者有加重的趨勢(shì),并更接近早期COPD。但目前尚不明確PRISm是否構(gòu)成了肺功能正常人群發(fā)展到早期COPD的中間階段,有必要進(jìn)一步研究其肺損傷進(jìn)展特征。