肌萎縮側(cè)索硬化患者隱性誤吸的危險因素及ALSFRS-R對其預(yù)測價值

夏小茜，張煒，暢雪麗，郭軍紅△

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一組累及上、下運動神經(jīng)元的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為肌肉無力、萎縮、延髓麻痹及錐體束征［1-2］。目前缺乏有效的治療手段，患者多在3～5 年內(nèi)死于呼吸肌麻痹及肺部感染［3］。吞咽障礙是ALS 患者最常見且嚴(yán)重的癥狀，易引起隱性誤吸、吸入性肺炎等，嚴(yán)重時危及生命［4］。隱性誤吸是指食物或氣道分泌物等進(jìn)入真聲帶以下氣道，而不引發(fā)任何咳嗽或呼吸窘迫等表現(xiàn)［5］。研究表明隱性誤吸的發(fā)生率占所有ALS誤吸患者的58%［6］。目前臨床上對ALS患者隱性誤吸關(guān)注不夠，且早期診斷困難，患者往往出現(xiàn)明顯的肺部感染時才會進(jìn)行干預(yù)［7］。因此，對隱性誤吸的早期識別和干預(yù)是預(yù)防ALS患者肺部感染的關(guān)鍵。目前臨床實踐中對ALS患者隱性誤吸的危險因素尚不清楚，亦無簡便的量表預(yù)測ALS患者隱性誤吸的風(fēng)險。本研究旨在探索ALS 患者隱性誤吸的危險因素，并分析修訂版ALS 功能評定量表（ALSFRS-R）中球部亞評分及吞咽亞評分對隱性誤吸的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年6 月—2022 年9 月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的68 例ALS 患者，均符合EI Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中確診ALS 33例，擬診14例，可能21例。肢體起病者55例（男28例，女27例），球部起病者13例（男5例，女8例），年齡34～80歲，平均（57.74±10.63）歲，平均起病年齡（56.74±10.79）歲，病程1～49 個月，中位病程10 個月。根據(jù)是否存在隱性誤吸將患者分為隱性誤吸組（9例）和無隱性誤吸組（59例）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)修訂的EI Escorial標(biāo)準(zhǔn)確診；（2）檢查時能夠通過口腔攝入某種形式的食物和液體，經(jīng)過洼田飲水實驗評估無顯性誤吸風(fēng)險（洼田飲水試驗1～4級）；（3）能理解和執(zhí)行操作人員的簡單指令，一般情況及病情允許到放射科進(jìn)行檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器功能衰竭；（2）既往有食管方面的吞咽異常（如食管腫瘤、食管狹窄、賁門失弛緩癥等）；（3）對碘海醇過敏；（4）拒絕電視透視吞咽功能檢查（video fluoroscopic swallowing study，VFSS）。

1.3 指標(biāo)測定

1.3.1 肌力測定

使用醫(yī)學(xué)研究理事會（medical research council，MRC）評分測定頸部肌肉（頸屈?。?、上肢近端肌肉（三角肌、肱二頭肌及肱三頭?。?、上肢遠(yuǎn)端肌肉（腕屈肌、腕伸肌、拇短展肌及小指展?。⑾轮思∪猓难?、股四頭肌及股二頭?。⑾轮h(yuǎn)端肌肉（脛前肌、腓腸肌）肌力。肌力測定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)肌力從小到大，肌肉是否收縮、平移、完全抵抗重力、完全抵抗阻力，分為0～5級［8］。

1.3.2 隱性誤吸的評估

VFSS是評估吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，由1名有經(jīng)驗的放射科主任醫(yī)師對每一位受試者進(jìn)行了該項檢查，1 名放射科主任醫(yī)師和1 名神經(jīng)內(nèi)科研究生根據(jù)錄像，使用滲漏誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）對ALS 患者吞咽障礙進(jìn)行評分。PAS=8分代表存在隱性誤吸［9］。

1.3.3 ALSFRS-R評估

ALSFRS-R 是用于評估ALS 患者疾病嚴(yán)重程度的量表［10］，總分為0～48分。其中，反映球部功能的有言語、流涎、吞咽3 項，每項得分0～4 分，分?jǐn)?shù)越低，表示神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Logistic回歸分析ALS患者誤吸的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析ALSFRS-R 球部亞評分及吞咽亞評分對隱性誤吸的診斷價值。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析隱性誤吸的危險因素

2組性別、年齡、BMI、病程、雙上肢遠(yuǎn)端肌力、雙下肢肌力比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與無隱性誤吸組相比，隱性誤吸組患者頸屈肌肌力和右上肢近端肌力降低（P＜0.05），球部起病患者所占比例升高（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Univariate analysis of risk factors for silent aspiration表1 單因素分析隱性誤吸的危險因素

2.2 多因素Logistic 分析ALS 患者隱性誤吸的獨立影響因素

以是否存在隱性誤吸（無=0，有=1）為因變量，以起病部位（球部起病=0，肢體起病=1）、頸屈肌肌力、右上肢近端肌力為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，起病部位、頸屈肌肌力是隱性誤吸的獨立影響因素，肢體起病的患者發(fā)生隱性誤吸的風(fēng)險較球部起病者降低，頸屈肌肌力越高，隱性誤吸風(fēng)險越小，見表2。

Tab.2 Logistic analysis result of the independent risk factors of silent aspiration in ALS patients表2 多因素Logistic分析ALS患者隱性誤吸的獨立危險因素

2.3 ALSFRS-R對ALS患者隱性誤吸的診斷價值

68例受試者ALSFRS-R平均球部亞評分及吞咽亞評分分別為（10.53±2.42）分和（3.53±0.80）分。隱性誤吸組ALSFRS-R球部亞評分及吞咽亞評分均較無隱性誤吸組下降（P＜0.05），見表3。以VFSS為金標(biāo)準(zhǔn)，使用ROC 曲線檢測ALSFRS-R 球部亞評分與ALSFRS-R 吞咽亞評分對ALS患者隱性誤吸的診斷價值。結(jié)果顯示，ALSFRS-R 球部亞評分及吞咽亞評分診斷ALS 患者的隱性誤吸的臨床意義有限，曲線下面積（AUC）分別為0.774（95%CI：0.741～0.924）和0.781（95%CI：0.757～0.934）。ALSFRS-R 球部亞評分最佳分界值為11分，此時診斷隱性誤吸的敏感度和特異度分別為88.89%和57.63%；ALSFRS-R 吞咽亞評分的最佳分界值為3 分，診斷隱性誤吸的敏感度和特異度分別為77.78%和67.80%，見圖1。

Fig.1 Diagnostic value of the ALSFRS-R bulbar subscales and swallowing items for silent aspiration in ALS patients圖1 ALSFRS-R球部及吞咽亞評分對ALS患者隱性誤吸的診斷價值

Tab.3 Comparison of ALSFRS-R scores between the silent aspiration group and the non-silent aspiration group表3 隱性誤吸組與無隱性誤吸組ALSFRS-R評分對比情況（分，±s）

Tab.3 Comparison of ALSFRS-R scores between the silent aspiration group and the non-silent aspiration group表3 隱性誤吸組與無隱性誤吸組ALSFRS-R評分對比情況（分，±s）

＊P＜0.05。

組別無隱性誤吸組隱性誤吸組t n 59 9球部亞評分11.07±1.62 7.00±3.74 3.216＊吞咽亞評分3.71±0.53 2.33±1.23 3.330＊

3 討論

ALS患者吞咽障礙是由于吞咽反射中樞——延髓受損，由其引起的假性延髓麻痹和（或）延髓的運動神經(jīng)核——舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)核進(jìn)行性退化所致的真性延髓麻痹而造成的混合性吞咽困難［11］。與既往的研究一致，本研究證明球部起病的患者發(fā)生隱性誤吸的比例更高，這是因為球部起病的ALS 患者最先累及延髓的上、下運動神經(jīng)元［12］。吞咽障礙會導(dǎo)致誤吸、窒息、吸入性肺炎等并發(fā)癥，這也是球部起病ALS 患者病情進(jìn)展快、生存期短的原因之一［13］。因此，醫(yī)師在臨床工作中應(yīng)該盡早對球部起病ALS 患者進(jìn)行吞咽功能的評估，及時進(jìn)行臨床干預(yù)（如行胃造瘺術(shù)），從而提高球部起病ALS患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

既往有研究證明，頸屈肌肌力是ALS 患者的獨立預(yù)后因素［14-16］。Vasta等［16］的研究表明，頸屈肌無力能夠早期預(yù)測ALS 患者存在呼吸肌無力，但頸屈肌無力與ALS者的吞咽障礙無關(guān)。這與本研究結(jié)果不同，可能的原因是該研究將ALSFRS-R 第3 項評分＜4分作為觀察結(jié)果，而ALS患者早期吞咽障礙癥狀隱匿，往往出現(xiàn)明顯吞咽障礙癥狀時才會引起患者的注意。本研究采用了診斷吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)——VFSS，以保證研究結(jié)果更加客觀。頸屈肌是一組肌群，它包括由副神經(jīng)支配的胸鎖乳突肌、C2—C6 神經(jīng)根支配的頭長肌和頸長肌、由C3—C8支配的斜方肌組成［17］。而吞咽是一種典型的、復(fù)雜的反射運動，參與吞咽反射的傳入神經(jīng)包括支配軟腭的第Ⅴ、Ⅸ對顱神經(jīng)，支配咽后壁的第Ⅸ對顱神經(jīng)和支配會厭和食管的第Ⅹ對顱神經(jīng)，吞咽中樞位于延髓，傳出神經(jīng)包括支配舌、咽、喉肌的第Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ對顱神經(jīng)以及支配食管的第Ⅹ對顱神經(jīng)，可見支配頸屈肌的神經(jīng)與參與吞咽反射的神經(jīng)并沒有重疊。分析頸屈肌無力患者發(fā)生隱性誤吸風(fēng)險高的可能原因是，盡管支配頸屈曲肌的延髓和頸髓運動神經(jīng)元在三維層次上存在解剖學(xué)上的差異，但這2 組神經(jīng)元位置相當(dāng)接近，運動神經(jīng)元的退變?nèi)菀自谙噜彽纳窠?jīng)元連續(xù)擴(kuò)散（即“局部擴(kuò)散”假說）［18-20］。

ALSFRS-R 是臨床中最常用的評估ALS 患者疾病嚴(yán)重程度的量表，分?jǐn)?shù)越高說明吞咽功能越好［21］。本研究選取了ALSFRS-R球部亞評分及吞咽亞評分評估ALS 患者的隱性誤吸，結(jié)果顯示兩者對ALS 患者隱性誤吸診斷的敏感度及特異度不在臨床可接受范圍內(nèi)。以VFSS結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)約登指數(shù)達(dá)到最大時，ALSFRS-R球部亞評分的最佳分界值為11分，此時有11.11%患者被漏診，42.37%患者被誤診；ALSFRS-R吞咽亞評分的最佳分界值為3分，此時有22.22%患者被漏診，32.20%患者被誤診；而如果降低界值，兩者的敏感度就會降低。ALSFRS-R 主要關(guān)注ALS 患者臨床癥狀的主訴，而存在隱性誤吸的患者往往沒有相關(guān)主訴。因此，無論是ALSFRS-R球部亞評分還是吞咽亞評分，均不能有效評估ALS患者的隱性誤吸風(fēng)險。

綜上所述，球部起病的患者發(fā)生隱性誤吸的可能性更大，頸屈肌肌力越差，隱性誤吸風(fēng)險越高，ALSFRS-R球部亞評分及吞咽亞評分的敏感度和特異度有限，需要開發(fā)新的量表來評估ALS 患者的隱性誤吸風(fēng)險。