藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)研究技術(shù)進(jìn)展

朱曉敏,劉 爽,徐 漫,張?jiān)葡?/p>

(大連民族大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程學(xué)院,遼寧 大連 116650)

1 問(wèn)題提出

隨著并發(fā)癥出現(xiàn)概率越來(lái)越高,聯(lián)合用藥成為患者治療疾病的普遍方法,但藥物使用后出現(xiàn)了許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)威脅著患者的生命健康。藥物關(guān)聯(lián)(Drug-drug interactions,DDIs)預(yù)測(cè)是鏈接預(yù)測(cè)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面一個(gè)很重要的應(yīng)用。DDIs指同時(shí)或先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí),在機(jī)體因素參與下藥物彼此之間的交互作用發(fā)生藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)變化[1],臨床表現(xiàn)為藥效增強(qiáng)和毒副作用加重或藥效減弱和毒副作用減輕。目前DDIs是藥物治療中一個(gè)非常重要的風(fēng)險(xiǎn)因子,它可能給患者帶來(lái)嚴(yán)重的副作用,甚至是死亡;在藥物開(kāi)發(fā)階段,雖然可以通過(guò)大量體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)篩查出一些可能發(fā)生DDIs的藥物組合,但需要一定的試驗(yàn)周期和高昂的成本。當(dāng)藥物投入市場(chǎng)后,由于人類生命的復(fù)雜性,仍有可能會(huì)出現(xiàn)大量新的DDIs。

因此,確定藥物間的相互作用對(duì)整個(gè)醫(yī)療行業(yè),甚至整個(gè)人類社會(huì)都具有重要的研究意義。本文主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)分析:基于分子表示的方法、機(jī)器學(xué)習(xí)的方法、知識(shí)圖譜的方法、分類的方法及其它方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè),并對(duì)各個(gè)代表性方法的研究背景、優(yōu)缺點(diǎn)及作用影響進(jìn)行描述。本文最后介紹了DDIs預(yù)測(cè)方法中使用的數(shù)據(jù)源,并分析了該方向面臨的挑戰(zhàn),對(duì)未來(lái)研究趨勢(shì)進(jìn)行展望。

1.1 藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)面臨的挑戰(zhàn)與意義

首先,DDIs預(yù)測(cè)研究有助于藥物研發(fā)。一個(gè)藥物的成功研發(fā)往往需要經(jīng)歷三個(gè)階段:候選藥物確定、臨床前研究和臨床研究[2]。在藥物研發(fā)過(guò)程中,能真正達(dá)到臨床研究級(jí)別的藥物占比一般不超過(guò)千分之一,會(huì)產(chǎn)生巨大的成本浪費(fèi),而DDIs預(yù)測(cè)研究將極大地減少藥物研發(fā)成本。

其次,隨著中國(guó)人口老齡化的到來(lái),如何減少聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生的藥物副作用成為臨床治療的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容[3]。DDIs預(yù)測(cè)可幫助醫(yī)生避免在聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生潛在的DDIs風(fēng)險(xiǎn),對(duì)藥物的臨床治療有著非比尋常的意義。DDIs預(yù)測(cè)研究意義總結(jié)如下:

(1)DDIs預(yù)測(cè)可提高發(fā)現(xiàn)新藥物不良相互作用的機(jī)率。通過(guò)提前預(yù)測(cè)新DDIs,藥物開(kāi)發(fā)部門(mén)或藥物安全部門(mén)專業(yè)人員可從預(yù)測(cè)出的藥物對(duì)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選,從而提高藥物開(kāi)發(fā)的效率。

(2)DDIs預(yù)測(cè)可提高新藥物的開(kāi)發(fā)效率和安全性。在藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)許多發(fā)生DDIs的藥物有著共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息。因此,在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中有意地避免此類結(jié)構(gòu),從而減少DDIs發(fā)生幾率。

(3)DDIs預(yù)測(cè)增強(qiáng)了個(gè)性化藥物治療方案的安全性。根據(jù)患者醫(yī)療記錄為患者推薦個(gè)性化治療方案,可避免對(duì)患者造成嚴(yán)重的健康威脅。

2 基于相似性的DDIs預(yù)測(cè)方法

2.1 基于分子結(jié)構(gòu)相似性進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

2.1.1 方法介紹

Zeng等人[4]提出了基于分子結(jié)構(gòu)相似性的方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè),用于解決臨床試驗(yàn)方法中存在的耗資大、費(fèi)人力等缺陷。主要步驟為:(1)收集和處理藥物結(jié)構(gòu),在數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取化合物結(jié)構(gòu)信息及線性文本表示,再使用Wash模塊對(duì)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)處理,為最終建模過(guò)程做準(zhǔn)備;(2)學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)表示,將分子表示為編碼向量結(jié)構(gòu)特征,為每個(gè)特征都分配一個(gè)特定位置[5];(3)計(jì)算相似性度量和數(shù)據(jù)表示,使用不同度量比較兩分子指紋間的相似性,并根據(jù)指紋存在的特征數(shù)[6]構(gòu)建相似矩陣,從而獲取藥物對(duì)間的相似性度量

2.1.2 作用與影響

此方法在描述分子結(jié)構(gòu)方面僅需要較少的計(jì)算,避免了藥物3D結(jié)構(gòu)計(jì)算和疊加等問(wèn)題。未來(lái)可以將結(jié)構(gòu)相似性測(cè)量和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中的知識(shí)整合到包含有關(guān)靶標(biāo)和代謝信息的藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中,實(shí)現(xiàn)更可靠、更復(fù)雜的DDIs預(yù)測(cè)系統(tǒng)。

2.1.3 優(yōu)點(diǎn)

此方法簡(jiǎn)單、高效,可將結(jié)構(gòu)相似性信息應(yīng)用于指定藥物中,用于分析由代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶抑制引起的藥物相互作用[7]原理。

2.2 基于輪廓指紋相似性進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

2.2.1 方法介紹

基于輪廓指紋相似性方法[8]主要通過(guò)使用Tanimoto系數(shù)比較不同藥物間的交互指紋[9],其結(jié)果使用Drugs.com等數(shù)據(jù)庫(kù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證。模型交互作用圖相似性矩陣分兩步進(jìn)行計(jì)算:(1)將特定藥物表示為載體,通過(guò)編纂特定位置代碼來(lái)預(yù)測(cè)藥物間相互作用的存在;(2)基于藥物間的TC相互作用譜相似性進(jìn)行矩陣計(jì)算,模型如圖1。

圖1 基于輪廓指紋相似性DDIs預(yù)測(cè)模型圖

2.2.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

通過(guò)整合化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)提供的信息,并引入其它模型集成到系統(tǒng)中,可促進(jìn) DDIs預(yù)測(cè)的完成。但此方法包含的信息有限。

2.3 基于大規(guī)模分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

2.3.1 方法介紹

基于大規(guī)模分子結(jié)構(gòu)相似性方法[10]可追溯到藥物相互作用候選者信息。研究過(guò)程中將藥物3D結(jié)構(gòu)作為模板,通過(guò)藥效團(tuán)形狀篩選識(shí)別出具有相似形狀和靜電特性的其它藥物,在協(xié)議中使用比對(duì)算法計(jì)算藥物間的相似性[11]。再通過(guò)與其它大規(guī)模分析方法相結(jié)合來(lái)完成最終預(yù)測(cè),使用交叉驗(yàn)證方法來(lái)測(cè)試模型[12]的性能,在完善 DDIs預(yù)測(cè)參考標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上,整合了藥物相似性信息。

2.3.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

2D和3D分子結(jié)構(gòu)方法可提供捕捉同一藥理學(xué)類別藥物間分子相似性的機(jī)會(huì),使研究人員能夠檢測(cè)屬于不同藥理學(xué)類別藥物對(duì)之間的高度相似性[13],但缺點(diǎn)是此過(guò)程包含的藥物目標(biāo)或不良事件概況信息是有限的,從而限制模型的性能。

3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的DDIs預(yù)測(cè)方法

3.1 基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.1.1 方法介紹

基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)方法[14]通過(guò)構(gòu)建藥物副作用的多模式圖來(lái)解決副作用具有不同類型的邊緣性問(wèn)題。首先基于探索節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)鄰域的隨機(jī)游走方法來(lái)學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)神經(jīng)特征對(duì),然后通過(guò)學(xué)習(xí)藥物特征表示用作邏輯回歸分類器的輸入[15],模型如圖2。

圖2 基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)模型圖

3.1.2 作用與影響

此方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)是將不同種類藥物關(guān)聯(lián)信息融合到一個(gè)圖中,可對(duì)不同類型的DDIs事件采用不同模塊進(jìn)行學(xué)習(xí),取得了較好的效果。

3.1.3 優(yōu)點(diǎn)

此方法無(wú)需手動(dòng)完成特征工程操作,可為具有大量邊緣類型的多模態(tài)圖提供有效權(quán)重共享形式。

3.2 基于注意力機(jī)制方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.2.1 方法介紹

基于注意力機(jī)制的方法[16]可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出擁有潛在關(guān)系的藥物集,此方法將藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)視為二分類任務(wù),輸入是藥物SMILES序列。首先將藥物分為一維特征編碼器和二維特征編碼器編碼。再將藥物的二維原子圖特征向量和一維序列特征向量送入多維度特征解碼器,通過(guò)特征混合生成高維向量。最后在向量上進(jìn)行解碼得到是否發(fā)生DDIs作用的標(biāo)識(shí),模型如圖3。

圖3 基于注意力機(jī)制的DDIs預(yù)測(cè)模型

3.2.2 優(yōu)點(diǎn)

此方法證明了多維度特征在DDIs預(yù)測(cè)中的巨大潛力,此模型可以推廣到藥物靶點(diǎn)、癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)等領(lǐng)域。

3.3 基于多重網(wǎng)絡(luò)嵌入進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.3.1 方法介紹

基于多重網(wǎng)絡(luò)嵌入方法[17]可用于整合多種方法不同方面的有用信息,可用來(lái)確定每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的定量重要性。首先通過(guò)構(gòu)建包括基于類別的相似網(wǎng)絡(luò)的多重藥物-藥物相似網(wǎng)絡(luò)。然后對(duì)每種藥物的化學(xué)式進(jìn)行分析,得到藥物化學(xué)指紋圖譜構(gòu)建為基礎(chǔ)的網(wǎng)絡(luò)。最后,對(duì)復(fù)用網(wǎng)絡(luò)信息進(jìn)行采樣和節(jié)點(diǎn)特征向量學(xué)習(xí),通過(guò)Skip-Gram模型對(duì)目標(biāo)函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,模型如圖4。

圖4 基于多重關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的DDIs預(yù)測(cè)模型

3.3.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

此模型優(yōu)點(diǎn)是能準(zhǔn)確地評(píng)估出不同網(wǎng)絡(luò)的重要性,并利用隨機(jī)游走等方法提取不同網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫畔?最后確定每個(gè)網(wǎng)絡(luò)定量的重要性。其缺點(diǎn)是模型的性能和伸縮性方面較差。

3.4 基于多源藥物特征融合進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.4.1 方法介紹

多源藥物特征融合方法[18]首先利用自編碼器的隱向量作為藥物對(duì)的新特征進(jìn)行不同方式的組合,再將組合后的藥物特征輸入到不同藥物融合網(wǎng)絡(luò)中,得到最終的潛在特征向量,模型如圖5。

圖5 基于多源藥物、特征融合的DDIs預(yù)測(cè)模型

3.4.2 優(yōu)點(diǎn)

此方法具有混合數(shù)據(jù)增強(qiáng)策略的有效性,也具有較強(qiáng)的魯棒性性能。

3.5 基于圖增強(qiáng)卷積網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.5.1 方法介紹

基于圖增強(qiáng)卷積網(wǎng)絡(luò)[19]將圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與注意力網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合用于提取藥物對(duì)間的結(jié)構(gòu)關(guān)系,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)DDIs預(yù)測(cè)。首先采用簡(jiǎn)化分子來(lái)分別提取每個(gè)DDIs對(duì)中的藥物圖,再通過(guò)應(yīng)用權(quán)重共享圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)生成圖表示,最后使用sigmoid函數(shù)決定最終分類[20]。

3.6 基于深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

3.6.1 方法介紹

基于深度學(xué)習(xí)的方法[21]首先將輸入藥物對(duì)中的藥物結(jié)構(gòu)信息生成特征向量,再將該特征與報(bào)告的DDIs類型進(jìn)行關(guān)聯(lián),最后將深度學(xué)習(xí)方法與另一種異質(zhì)基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)合一同進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)研究,使用化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物靶標(biāo)分類系統(tǒng)作為輸入生成描述相關(guān)DDIs[22]。

3.6.2 優(yōu)點(diǎn)

此方法通過(guò)給定藥物對(duì)的輸出神經(jīng)元活性值來(lái)優(yōu)先考慮被替代的藥物成員,可更好地了解DDIs。未來(lái)可將此方法擴(kuò)展到DFI等多種化合物的研究。

4 基于知識(shí)圖譜的DDIs預(yù)測(cè)方法

4.1 基于知識(shí)圖譜嵌入方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

4.1.1 方法介紹

知識(shí)圖譜嵌入方法[23]通過(guò)捕獲局部和全局重要的藥物特征進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)。數(shù)據(jù)以知識(shí)圖的形式出現(xiàn),將提取到的信息作為交互預(yù)測(cè)器特征,使用嵌入方法將圖中節(jié)點(diǎn)投影到密集向量。然后在數(shù)據(jù)集中收集DDIs信息創(chuàng)建集成圖譜,再應(yīng)用不同知識(shí)圖譜嵌入技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),模型如圖6。

圖6 基于知識(shí)圖譜與LSTM技術(shù)進(jìn)行DDIs流程圖

4.1.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

通過(guò)組合CNN和LSTM構(gòu)建網(wǎng)絡(luò),其優(yōu)點(diǎn)是CNN使用卷積濾子捕獲藥物特征中的局部關(guān)系,LSTM從CNN提取特征中提取整體關(guān)系,能夠捕捉到重要的藥物特征,但局限是無(wú)法為DDIs預(yù)測(cè)提供解釋,可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)不平衡問(wèn)題。

4.2 基于知識(shí)圖譜與圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

4.2.1 方法介紹

基于知識(shí)圖譜與圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法[24]通過(guò)挖掘KG中每個(gè)實(shí)體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息,從各自局部感知域中聚合所有鄰域拓?fù)湫畔⑻嵘鼶DIs預(yù)測(cè)性能。從數(shù)據(jù)集中收集提取包含藥物對(duì)的DDIs數(shù)據(jù)源并構(gòu)建相應(yīng)的KG;通過(guò)在DDIs矩陣和構(gòu)建的知識(shí)圖譜中提取藥物特征及相關(guān)實(shí)體鄰域結(jié)構(gòu)信息,輸出藥物潛在表示及當(dāng)前藥物對(duì)間的鄰域拓?fù)湫畔?計(jì)算得分并輸出預(yù)測(cè)值。

4.2.2 優(yōu)點(diǎn)

通過(guò)有選擇地多次聚合鄰域信息,將基于空間的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法擴(kuò)展到知識(shí)圖譜中,能夠?qū)W習(xí)到拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息和知識(shí)圖譜中的語(yǔ)義關(guān)系,進(jìn)而提升DDIs預(yù)測(cè)效果。

4.3 基于高效知識(shí)圖譜進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

4.3.1 方法介紹

基于高效知識(shí)圖譜的方法[25]是在多類型關(guān)系網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行評(píng)價(jià)的,其中子圖結(jié)構(gòu)包含圖學(xué)習(xí)任務(wù)的豐富信息,通過(guò)在子圖上設(shè)計(jì)一個(gè)圖摘要模塊來(lái)獲得易處理路徑,再集成一種新的多通道神經(jīng)編碼機(jī)制,從而提高預(yù)測(cè)性能。

4.3.2 作用與影響

此方法可有效地錨定KG的相關(guān)子圖,利用大量外部生物醫(yī)學(xué)知識(shí)顯著改善多類型DDIs預(yù)測(cè)性能,為DDIs的潛在機(jī)制提供合理的線索。

4.3.3 優(yōu)點(diǎn)

此模型在預(yù)測(cè)過(guò)程中具有可伸縮性;每次傳播中采用不同子圖形成歸納偏差,可提升模型的泛化能力。

4.4 基于知識(shí)圖譜膠囊網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

4.4.1 方法介紹

基于知識(shí)圖譜膠囊網(wǎng)絡(luò)方法[26]證明了模型的有效性及可解釋性?？蚣苡扇齻€(gè)主要部分組成。(1)負(fù)樣本構(gòu)造:構(gòu)建訓(xùn)練過(guò)程中所涉及的高質(zhì)量負(fù)樣本,對(duì)其提出更高的要求;(2)圖嵌入層:迭代地從實(shí)體接受域中聚合鄰居信息并學(xué)習(xí)實(shí)體的表示;為每條邊生成注意力權(quán)重,然后確定該實(shí)體的接受域;(3)膠囊網(wǎng)絡(luò)層:通過(guò)處理給定關(guān)系空間下的實(shí)體表示來(lái)預(yù)測(cè)兩實(shí)體在關(guān)系空間下是否發(fā)生DDIs。

4.4.2 優(yōu)點(diǎn)

此方法通過(guò)結(jié)合膠囊網(wǎng)絡(luò)可捕捉實(shí)體在語(yǔ)義空間下的非線性信息并豐富實(shí)體的表達(dá),提升模型的預(yù)測(cè)能力。

5 基于分類的DDIs預(yù)測(cè)方法

5.1 基于聯(lián)合用藥模式和圖匹配進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

5.1.1 方法介紹

聯(lián)合用藥模式和圖匹配的方法[27]使用支持向量機(jī)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè),其任意順序的藥物組合新內(nèi)核均在 SVM 框架內(nèi)進(jìn)行開(kāi)發(fā),通過(guò)對(duì)新內(nèi)核與其它卷積內(nèi)核進(jìn)行比較,找到兩個(gè)圖之間的最佳頂點(diǎn)對(duì)應(yīng)關(guān)系。圖匹配大致分為兩類:第一類是精確圖匹配,即找到圖和子圖的同構(gòu)并使兩圖之間的頂點(diǎn)映射是雙射的和保邊的;第二類是不精確的圖匹配,允許在匹配過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤,最大限度地減少尋找最佳圖匹配的總錯(cuò)誤。

5.2 基于多任務(wù)二元分類進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

5.2.1 方法介紹

基于多任務(wù)二元分類方法[28]將DDIs預(yù)測(cè)表述為二元回歸問(wèn)題,可預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)實(shí)體對(duì)之間的二元關(guān)系,進(jìn)而捕獲不同數(shù)據(jù)視圖之間所有高階交互關(guān)系。

5.2.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

此模型靈活,允許學(xué)習(xí)共享和非共享的低秩因子,可對(duì)多實(shí)體交互進(jìn)行建模,但各種數(shù)據(jù)域的交互順序必須手動(dòng)確定且依賴應(yīng)用程序,無(wú)法涵蓋所有DDIs案例。

5.3 基于多任務(wù)半監(jiān)督學(xué)習(xí)進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

多任務(wù)半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法[29]解決DDIs標(biāo)簽稀疏性問(wèn)題有三個(gè)技術(shù)亮點(diǎn):(1)利用無(wú)重力數(shù)據(jù)有利于DDIs預(yù)測(cè)的信息;(2)降低表示特征復(fù)雜性并降低過(guò)度擬合的風(fēng)險(xiǎn);(3)利用DDIs信息,可協(xié)調(diào)集成多種藥物特征和多任務(wù)學(xué)習(xí)。

6 基于其它的DDIs預(yù)測(cè)方法

6.1 基于分子結(jié)構(gòu)信息增強(qiáng)文本進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

6.1.1 方法介紹

分子結(jié)構(gòu)信息增強(qiáng)文本方法[30]通過(guò)獲得分子圖結(jié)構(gòu)中藥物對(duì)表示,將其與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)獲得的文本表示連接起來(lái),然后共享任務(wù)文本數(shù)據(jù)集中的標(biāo)記來(lái)訓(xùn)練整個(gè)模型。通過(guò)對(duì)藥物進(jìn)行隨機(jī)配對(duì)并去除陽(yáng)性對(duì)中的藥物,以便生成相同數(shù)量的偽陰性對(duì),再用分子結(jié)構(gòu)從文本中提取 DDIs關(guān)系。

6.1.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

此方法可從分子結(jié)構(gòu)信息中高精度地實(shí)現(xiàn)DDIs預(yù)測(cè),可減輕標(biāo)簽的差異,進(jìn)而提升模型的預(yù)測(cè)能力。

6.2 基于標(biāo)簽傳播的方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)

6.2.1 方法介紹

基于標(biāo)簽傳播方法[31]通過(guò)高階相似性來(lái)預(yù)測(cè) DDIs。首先使用臨床 SEs作為預(yù)測(cè) DDIs關(guān)鍵特征;然后通過(guò)考慮高階相似性,使用標(biāo)簽傳播方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)。

6.2.2 優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題

此方法通過(guò)信息最大化來(lái)更新藥物嵌入,使其具有魯棒性,能夠獨(dú)立地傳播每種特定類型的標(biāo)簽。

7 性能評(píng)估

目前主要通過(guò)DrugBank數(shù)據(jù)集[32]進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)。數(shù)據(jù)集包含藥物相互作用、靶點(diǎn)、酶等綜合信息,支持全面而復(fù)雜的搜索。通過(guò)結(jié)合可視化軟件可非常容易地檢索到新藥物靶標(biāo)、藥物結(jié)構(gòu)等信息,數(shù)據(jù)集介紹見(jiàn)表1。

表1 數(shù)據(jù)集介紹

采用AUPR、AUC和F1評(píng)分等評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)DDIs代表性模型性能在以下實(shí)驗(yàn)環(huán)境結(jié)果進(jìn)行對(duì)比:(1)開(kāi)發(fā)框架TensorFlow/PyTorch;(2)GPU:Geforce GTX 1660Ti;(3)Hard disk:200G;(4) Memory:32G;(5)開(kāi)發(fā)語(yǔ)言:python。

在DrugBank數(shù)據(jù)集上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到各結(jié)果指標(biāo)對(duì)比如下,模型結(jié)果見(jiàn)表2,各個(gè)模型的AUPR、F1、Predictor、Mcc、AP@50、AUPRC指標(biāo)模型圖如圖7。

表2 各模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖7 最新方法各個(gè)指標(biāo)對(duì)比柱狀圖

8 結(jié) 語(yǔ)

DDIs預(yù)測(cè)研究是公共衛(wèi)生和藥物安全監(jiān)測(cè)的重要課題。本文圍繞藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)的背景,存在的問(wèn)題及意義對(duì)其進(jìn)行研究。將藥物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)方法分為五類:基于分子表示的方法、基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法、知識(shí)圖譜的方法、基于分類的方法及基于其它方法進(jìn)行DDIs預(yù)測(cè)。本文對(duì)DDIs預(yù)測(cè)五大類中代表性方法進(jìn)行闡述與分析。最后,本文討論了當(dāng)前DDIs預(yù)測(cè)研究所面臨的挑戰(zhàn)和未來(lái)發(fā)展方向。從國(guó)內(nèi)外近幾年研究成果可以看出,越來(lái)越多的研究學(xué)者們通過(guò)多途徑、多方法、多角度去進(jìn)行深刻的DDIs預(yù)測(cè)研究。確定藥物之間的相互作用不僅增強(qiáng)個(gè)性化藥物治療方案制定的安全性,還可以大大提高藥物研發(fā)的效率并為患者推薦個(gè)性化的治療方案。DDIs預(yù)測(cè)研究對(duì)于整個(gè)醫(yī)療行業(yè),具有重要的研究意義。