基于廣義部分線性單指標(biāo)的BPH與MS的關(guān)聯(lián)性研究

唐 敏,鄭海濤,李清華

(西南交通大學(xué) 數(shù)學(xué)學(xué)院,成都 611756)

0 引言

BPH是以前列腺肥大為主要病理學(xué)特征的老年男性的常見(jiàn)病,是導(dǎo)致老年男性患者尿急、尿頻以及排尿苦難等下尿路癥狀最常見(jiàn)的因素[1]。80歲及以上的男性群體中,患病率超過(guò)60%。BPH帶來(lái)的負(fù)面影響,嚴(yán)重影響老年男性的生命健康和生活質(zhì)量,但是BPH卻屬于可逆性疾病。MS的核心是胰島素抵抗和繼發(fā)性高胰島素血癥,其基本特征包括高血糖、中央型肥胖、血脂異常和高血壓[2]。近年來(lái)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)BPH與MS有密切關(guān)系,但兩者如何產(chǎn)生關(guān)聯(lián)尚未明確,并且目前尚無(wú)利用隊(duì)列數(shù)據(jù)來(lái)研究BPH與MS關(guān)聯(lián)性的參考。研究MS各組分對(duì)BPH的影響以及預(yù)測(cè),有針對(duì)性制訂預(yù)防和干預(yù)措施,對(duì)BPH防治有重大意義[3]。因此,旨在利用2006—2016年體檢人群的體檢數(shù)據(jù),通過(guò)采用病例對(duì)照以及GPLSIM來(lái)研究MS和BPH之間的關(guān)系,GPLSIM中的非參數(shù)部分使用樣條函數(shù)進(jìn)行擬合。利用GPLSIM對(duì)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,并與常用的廣義線性混合效應(yīng)模型(GLMM)進(jìn)行對(duì)比,以此來(lái)探討GPLSIM在重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)中的適用性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)源自2006—2016年在西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院健康體檢中心定期健康體檢人群的體檢數(shù)據(jù)(該體檢中心為該人群管理其歷年的體檢數(shù)據(jù)資料)。

1.2 數(shù)據(jù)基本分析

MS以胰島素抵抗為病理生理基礎(chǔ),因蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等多種物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂而表現(xiàn)出臨床癥候群,主要包括肥胖、高血壓、血壓升高、血糖升高、血脂異常等[4]。33 901例體檢者2006—2016年的364 001條疾病史記錄反映的MS下各疾病的新增率如表1所示。

表1 2006—2016年相關(guān)疾病新增率 %

2006—2016年,高血壓、高脂血癥、高尿酸、BPH的患病新增率呈現(xiàn)下降的趨勢(shì);而高膽固醇的患病新增率總體也呈下降趨勢(shì),但在2012年升至13.68%;糖尿病的患病新增率在2008年達(dá)到最高,其余疾病新增率最高值均為2006年。另一方面,基于我國(guó)人群的研究證據(jù)所制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn),具備以下3項(xiàng)或更多項(xiàng)：腹部脂肪堆積、空腹血糖水平過(guò)高、高血壓、甘油三酯水平過(guò)高、高密度脂蛋白膽固醇水平過(guò)低等,故可由體檢指標(biāo)的組合反映MS[5]。

1.3 分析方法

計(jì)量資料均使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±σ)表示,各組間差異比較采用t檢驗(yàn)。下一步建立GPLSIM來(lái)分析BPH和MS各指標(biāo)之間的相關(guān)性以及是否患BPH的預(yù)測(cè)。對(duì)于參數(shù),使用估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)誤來(lái)構(gòu)造z統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)其顯著性,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

將體檢者分為正常對(duì)照組(無(wú)BPH及MS,57例)、單純BPH組(400例)、BPH合并MS組(435例),其相關(guān)指標(biāo)見(jiàn)表2。單純BPH組及BPH合并MS組AGE、SBP、Glu均顯著高于對(duì)照組(P<0.05),DBP、WBC、ALT顯著低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);BPH合并MS組BMI、TG、TP顯著高于對(duì)照組(P<0.05),HDL顯著降低(P<0.05);BPH合并MS組,BMI、TG、SBP、DBP、Glu、TP、WBC、ALT均顯著高于BPH組(P<0.05),BPH合并MS組的HDL為1.331±0.249,BPH組的HDL為1.500±0.273,說(shuō)明HDL顯著降低(P<0.05);單純BPH組與對(duì)照組的BMI、TG、HDL、TP 2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);BPH合并MS組與BPH組的AGE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);BPH合并MS組與對(duì)照組的DBP、WBC、ALT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果間接說(shuō)明高甘油三酯、肥胖、高血糖、高密度脂蛋白均是引發(fā)MS的因素,并且較高的TP、WBC、ALT也會(huì)誘發(fā)MS。

2 模型構(gòu)建及預(yù)測(cè)

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

通過(guò)logistic逐步回歸從22個(gè)特征候選集合中篩選出對(duì)BPH影響顯著的指標(biāo)：AGE、SBP、Glu、HDL、TP、WBC、ALT、前列腺特異性抗原(PSA)。篩選出的7個(gè)體檢指標(biāo)的均值均位于正常值范圍內(nèi),PSA的最大值遠(yuǎn)超過(guò)了正常值。將使用經(jīng)過(guò)縮放(除以2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)和居中(減去它們的平均值)的預(yù)測(cè)變量來(lái)擬合模型,這種標(biāo)準(zhǔn)化將使系數(shù)的大小大致具有直接可比性[7]。年份為取值為1,2,…,9的數(shù)值變量,對(duì)AGE、PSA、Glu使用響應(yīng)變量進(jìn)行雙變量分析,通過(guò)條件推理樹(shù)找到預(yù)測(cè)性最有用的方法來(lái)拆分?jǐn)?shù)字預(yù)測(cè)器,處理為未居中的0-1分類變量。Glu(>5.29 mmol/L)賦值為1,(≤5.29 mmol/L)賦值為0;PSA(>3.9 ng/mL)賦值為1,(≤3.9 ng/mL)賦值為0;AGE(>79歲)賦值為1,(≤79歲)賦值為0,其余變量均為連續(xù)型數(shù)值變量。

表2 對(duì)照組、單純BPH及BPH&MS組相關(guān)指標(biāo)

2.2 GPLSIM

對(duì)于復(fù)雜的縱向數(shù)據(jù)問(wèn)題,線性模型最多只能作為“真實(shí)”模型的一種近似。另一方面,檢驗(yàn)一個(gè)模型是否是線性模型或者某個(gè)具體的參數(shù)模型是非常困難的。為了減少建模偏差,所以分析時(shí)采用了如下半?yún)?shù)模型。建立的GPLSIM模型如下：

其中：i=1,2,…,n表示第i個(gè)體檢者,j=1,2,…,mi表示第j年測(cè)量,uij是第i個(gè)體檢者的第j年患BPH的概率,采用的連接函數(shù)是logit,對(duì)于部分線性模型已經(jīng)有了很成熟的估計(jì)以及檢驗(yàn),如劉峰等對(duì)參數(shù)部分和非參數(shù)部分分別進(jìn)行了估計(jì)[8],對(duì)于GPLSIM而言,只是響應(yīng)變量拓展到二分類。Xij=(Xij1,Xij2,…,Xijp)T,θ=(θ1,θ2,…,θp)T,非線性部分Xij均為連續(xù)型變量,Zij=(Zij1,Zij2,…,Zijq)T,γ=(γ1,γ2,…,γq)T,線性部分Zij可為連續(xù)型和離散型變量。

對(duì)η(·)函數(shù)采用懲罰樣條估計(jì),懲罰樣條可以通過(guò)快速計(jì)算很好地逼近任何靈活的函數(shù),通過(guò)施加由平滑參數(shù)控制的粗糙度懲罰來(lái)避免過(guò)度擬合[9]。在懲罰樣條中,η(·)可以通過(guò)樣條基的線性組合來(lái)估計(jì)：

η(u)=α0+α1τ+α2τ2+…+

圖1 預(yù)測(cè)變量與pij的散點(diǎn)圖及局部加權(quán)回歸擬合曲線(陰影部分為95%置信區(qū)間)

由圖1可知,pij與各協(xié)變量散點(diǎn)圖的局部加權(quán)回歸曲線絕大部分呈現(xiàn)非線性關(guān)系,為了克服以上的問(wèn)題,以損失非參數(shù)回歸模型的靈活性為代價(jià),所以采用GPLSIM。這樣,既保留了參數(shù)回歸模型易于解釋的特點(diǎn),又有非參數(shù)回歸模型適應(yīng)性強(qiáng)的特點(diǎn)。其次,單指標(biāo)模型通過(guò)降維將多元預(yù)測(cè)變量降為單變量指標(biāo)[12]。由在縱向數(shù)據(jù)分析中,年份等時(shí)間代表性的預(yù)測(cè)變量存在非線性效應(yīng),故“Year”一定是納入單指標(biāo)內(nèi)的[13];AGE、PSA、Glu是分類變量,納入線性部分分析。

最后擬合GPLSIM估計(jì)出的系數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3,未知函數(shù)η(·)的估計(jì)曲線見(jiàn)圖2。由于采用了2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)縮放回歸輸入,故標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)測(cè)變量之一的單位變化表示原始變量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。在只有分析指標(biāo)變動(dòng),其余指標(biāo)不變的情況下,年齡高于79歲的體檢者患BPH的幾率比低于79歲的體檢者高36.1%;正常情況(PSA>3.9 ng/mL)的體檢者患BPH的幾率比異常情況下(PSA≤3.9 ng/mL)的體檢者高55.8%;SBP每增加約31 mmHg,患BPH的幾率是原來(lái)的1.202倍;Glu>5.29 mmol/L的體檢者患BPH的幾率比Glu≤5.29 mmol/L的體檢者高26.56%;ALT每增加約23 U/L,患BPH的幾率是原來(lái)的0.815倍。

表3 GPLSIM擬合結(jié)果

圖2 GPLISM中未知函數(shù)η(·)的估計(jì)曲線

根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)分析,最終選取P樣條的節(jié)點(diǎn)數(shù)目為13。懲罰樣條中節(jié)點(diǎn)數(shù)的選擇并不會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生太大影響,因?yàn)閼土P項(xiàng)可以通過(guò)正則化來(lái)控制模型的復(fù)雜度,并且節(jié)點(diǎn)數(shù)可以根據(jù)具體問(wèn)題和數(shù)據(jù)的復(fù)雜性進(jìn)行適當(dāng)選擇。非線性部分單指標(biāo)用樣條基系數(shù)α值為：α=(0.947 0,0.728 0,0.459 4,-0.054 0,-0.734 6,-0.834 9,-0.583 2,-0.609 6,-0.786 0,-0.995 9,-1.210 3,-1.425 4)。圖2是單指數(shù)項(xiàng)的未知函數(shù)η(·)的估計(jì)曲線,可以看出η(·)存在非常強(qiáng)烈的非線性模式。年份、白細(xì)胞、總蛋白和高密度脂蛋白作為非線性部分,單指標(biāo)整體對(duì)患BPH的影響在不同的持續(xù)時(shí)間內(nèi)并不恒定。結(jié)合表3中非線性分量估計(jì)可以分析觀察到TP、HDL的估計(jì)系數(shù)為負(fù),這2個(gè)預(yù)測(cè)變量是單指標(biāo)部分的重要因素,HDL影響次之?？偟膩?lái)說(shuō),當(dāng)線性部分的5個(gè)指標(biāo)“AGE”、“PSA”、“Glu”、“SBP”、“ALT”均保持不變時(shí),圖2中由η(·)的估計(jì)曲線可以觀察到一個(gè)整體趨勢(shì)是開(kāi)始的時(shí)候急劇下降,結(jié)束時(shí)反而急劇增加的趨勢(shì),波動(dòng)并在中間區(qū)間范圍內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定。非線性部分的單指標(biāo)整體趨勢(shì)是呈現(xiàn)前期波動(dòng)相對(duì)較小,YEAR、WBC、TP、HDL對(duì)BPH的患病率的影響在小范圍內(nèi)波動(dòng),也說(shuō)明高脂血癥在前期對(duì)是否患BPH的影響不大;后期大幅上升,YEAR、WBC、TP、HDL對(duì)BPH的患病率的影響急劇增加,隨著年份的推移,高脂血癥在前期對(duì)是否患BPH的影響愈漸顯著。

在體檢隊(duì)列的相關(guān)研究中,常用的處理方法是GLMM,所以如下構(gòu)建GLMM對(duì)相同的數(shù)據(jù)集做BPH與MS之間的相關(guān)性分析,以此來(lái)探討GPLSIM在重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)中的適用性。

β=(β1,β2,…,βp)T是未知固定效應(yīng),ui=(ui1,ui2,…,uiq)T是未知隨機(jī)效應(yīng),上述篩選出的協(xié)變量向量為Xij=(Xij1,Xij2,…,Xijp)T,Zij=(Zij1,Zij2,…,Zijq)T,是已知向量。在滿足低次項(xiàng)顯著的情況下,由零模型逐一納入高次項(xiàng)或者從全模型篩選顯著的高次項(xiàng)[14]。得到最優(yōu)結(jié)果可知,在只有分析指標(biāo)變動(dòng),其余指標(biāo)不變的情況下,年齡高于79歲的體檢者患BPH的幾率比低于79歲的體檢者高44.7%,對(duì)比GPLSIM分析得到的結(jié)果相對(duì)而言高8.6%;PSA>3.9 ng/mL的體檢者患BPH的幾率比PSA≤3.9 ng/mL的體檢者高58.8%,對(duì)比GPLSIM分析得到的結(jié)果相對(duì)而言高3.0%;SBP每增加約31 mmHg,患BPH的幾率是原來(lái)的1.225倍;對(duì)比GPLSIM分析得到的結(jié)果基本一致。Glu>5.29 mmol/L的體檢者患BPH的幾率比Glu≤5.29 mmol/L的體檢者高23.7%,對(duì)比GPLSIM分析得到的結(jié)果相對(duì)而言低2.86%;WBC每增加約3×109L-1,患BPH的幾率是原來(lái)的0.836倍。ALT、HDL、TP、Year 4個(gè)指標(biāo)存在交互作用,ALT、WBC的OR<1,與BPH患病率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。個(gè)體和年份的隨機(jī)效應(yīng)的估計(jì)方差分別為1.407、0.453,并且個(gè)體的隨機(jī)效應(yīng)伴隨著年齡的隨機(jī)斜率。

由靈敏度、特異度、精確率、召回率、正確率5個(gè)指標(biāo)來(lái)反映GPLSIM和GLMM模型的預(yù)測(cè)能力,得到的結(jié)果如表4所示。

表4 模型預(yù)測(cè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

在研究GPLSIM和GLMM模型的預(yù)測(cè)能力時(shí),將數(shù)據(jù)集分成了訓(xùn)練集和測(cè)試集的。訓(xùn)練集與測(cè)試集的劃分比是8∶2。對(duì)于模型預(yù)測(cè)部分,采用的是一次劃分的結(jié)果,因?yàn)閿?shù)據(jù)量較小,使用一次劃分更適合,所需的計(jì)算資源和時(shí)間相對(duì)較少。

由表4可得GPLSIM的預(yù)測(cè)正確率比GLMM高6.134%。含有交互作用的GLMM預(yù)測(cè)的靈敏度為77.505%,特異度為72.592%,正確率為75.139%。雖然GLMM分類正確率明顯優(yōu)于無(wú)信息比率51.836%以及隨機(jī)比例猜測(cè)50.067%,但是整體模型的預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)均低于GPLSIM,并且,廣義部分線性模型比廣義線性混合模型有更好的擬合度,調(diào)整R方相對(duì)來(lái)說(shuō)高出0.51%。由于其存在類別變量、交乘項(xiàng),所以GLMM解釋性較弱,GLMM通常用于解釋數(shù)據(jù)的個(gè)體差異,而難以解釋整體趨勢(shì)。只能通過(guò)邊際效應(yīng)來(lái)探求自變量變化對(duì)因變量變化的影響作用或分析比較不同情況時(shí)的因變量預(yù)測(cè)邊際值的大小。因此,它不適用于探索數(shù)據(jù)的整體模式或結(jié)構(gòu)。而GPLSIM卻能夠很好地如圖2那樣呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的整體趨勢(shì)。

綜上所述,GPLSIM和GLMM都是常用的廣義線性模型的擴(kuò)展,GPLSIM的最大優(yōu)勢(shì)在于避免了對(duì)數(shù)據(jù)分布的任何假設(shè),更具有魯棒性。這種方法還能夠解決數(shù)據(jù)中存在的非線性關(guān)系問(wèn)題,將自變量的影響分解為線性和非線性部分,從而更好地理解變量之間的關(guān)系。

結(jié)合930例體檢者的2006—2014年的B型超聲結(jié)果可得,112例BPH患者同時(shí)患有脂肪肝;209例BPH患者同時(shí)患有腎囊腫;31例BPH患者存在膽囊缺如的情況;185例BPH患者同時(shí)患有肝囊腫;336例BPH患者有膽道疾病;74例BPH患者是肥胖體(BMI≥28 kg/m2)。所以ALT指標(biāo)在本研究的回歸模型中受到了其他疾病的影響,并不能直接說(shuō)明ALT下降會(huì)導(dǎo)致患BPH的幾率增加。PSA異?；蛘呖崭寡瞧?患BPH的概率明顯增加。血清ALT是反映肝細(xì)胞受損的指標(biāo),非特異性的ALT升高是臨床上常見(jiàn)的現(xiàn)象[15]。而WBC是體內(nèi)慢性炎癥的傳統(tǒng)指標(biāo)。有前瞻性研究表示,ALT、WBC與MS大部分臨床特征相關(guān),是臨床上非常經(jīng)濟(jì)適用的指標(biāo)[16]。ALT及WBC的升高并非器官的專一性,且其檢測(cè)結(jié)果受很多因素的影響,導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不太穩(wěn)定。如果可以闡明ALT、WBC與BPH及MS的相關(guān)性,那么ALT、WBC對(duì)防治BPH和MS的發(fā)生具有重要的意義。WBC升高見(jiàn)于很多非感染性炎癥疾病以及代謝綜合征等,本研究中WBC與MS呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),在納入分析的患者疾病史中表現(xiàn)在其他非感染性炎癥等疾病上[17]。

3 結(jié)束語(yǔ)

近年來(lái),較多的研究認(rèn)為MS或其組分可能對(duì)前列腺增生的發(fā)展起促進(jìn)作用。BPH嚴(yán)重影響了男性老年群體的生活[18]。所以,研究BPH與MS的相關(guān)性,確立準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型以便檢測(cè)BPH病發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)治療非常必要,具有巨大的醫(yī)療價(jià)值和潛在的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。關(guān)于BPH與MS之間的研究,我國(guó)尚無(wú)大樣本、長(zhǎng)隨訪時(shí)間、前瞻性隊(duì)列研究。本研究基于930人2006—2014年的不等距測(cè)量的5 583條記錄,建立GPLSIM來(lái)探究BPH與MS之間的相關(guān)性。結(jié)果也表明高血壓、高密度脂蛋白、高血糖等代謝異常是BPH的危險(xiǎn)因素。

但是在不平衡的稀疏縱向數(shù)據(jù)下,所研究模型的適用性存在問(wèn)題。另一個(gè)可能的主題是縱向數(shù)據(jù)的廣義部分線性單指數(shù)模型的變量選擇,仍然存在將它們從線性部分區(qū)分為單指標(biāo)部分的問(wèn)題[19]。在實(shí)際情況中,預(yù)測(cè)變量的維數(shù)相當(dāng)大,這就導(dǎo)致“維數(shù)禍根”,Y關(guān)于X的組成部分的函數(shù)變化的情況很復(fù)雜,使得建模具有挑戰(zhàn)性?？梢钥紤]將亞組識(shí)別運(yùn)用到二分類的高維縱向數(shù)據(jù)中,如段謙等構(gòu)建了一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的亞組識(shí)別方法[20]。降維的目的是在擬合模型之前降低回歸或者分類問(wèn)題的復(fù)雜性[21]。在現(xiàn)實(shí)生活中,相對(duì)來(lái)說(shuō)比較穩(wěn)健的回歸模型的制定會(huì)受到諸如回歸方程、變量選擇、懲罰函數(shù)等約束。所以,廣義部分線性單指標(biāo),以及將其拓展到廣義多指標(biāo)等問(wèn)題都值得在未來(lái)深入研究。