先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥致46,XX性發(fā)育異?；純盒詣e選擇影響因素研究進(jìn)展

穆妮熱·伊明，米熱古麗·買買提

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000）

性發(fā)育異常（disorder of sex development,DSD）是一組染色體核型、性腺表型以及性腺解剖結(jié)構(gòu)不一致的疾?。?］。根據(jù)對(duì)DSD 的新分類，可分為三類：性染色體DSD、46,XY DSD 和46,XX DSD。其中，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）致46,XX DSD 為最常見的類型［2］，約占96.5%。CAH 致46,XX 男性化患兒性別選擇的目標(biāo)是讓患者的性別判定和性別認(rèn)同之間達(dá)到最大程度的一致，是減少患者心理的痛苦，成年后有正常的性生活治療方法。目前，指南推薦CAH 致46,XX 男性化患兒建議選擇女性，但國(guó)外最新內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南指出，這一問(wèn)題是有爭(zhēng)議的［3］。有相關(guān)證據(jù)表明，胎兒雄激素水平會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的發(fā)育，在性別發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，并對(duì)行為產(chǎn)生持久的影響［4］，因此在46,XX CAH 男性化患兒中被作為女性撫養(yǎng)的患兒成年后對(duì)性別的不滿可能與產(chǎn)前雄激素水平過(guò)剩有關(guān)，這一觀點(diǎn)的目的也是建議較嚴(yán)重男性化患兒可以考慮選擇男性撫養(yǎng)［4-7］，本文從生殖器男性化畸形分型及分度診斷、治療選擇及效果、心理和性功能評(píng)估、文化、家庭觀念以及生活風(fēng)俗等方面對(duì)46,XX CAH 男性化患兒性別選擇的影響進(jìn)行探討，以期為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 CAH 46,XX 生殖器男性化畸形分型及分度診斷

CAH 致46,XX 男性化患兒的明確診斷是選擇性別分配的基礎(chǔ)，一個(gè)完整的診斷評(píng)估包括患兒病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和分子遺傳學(xué)檢查進(jìn)行診斷。其中體格檢查極為重要，包括外生殖器發(fā)育的描述和男性化程度分型。

Prader 分型對(duì)CAH 具有很好的適用性，1978年P(guān)rader 根據(jù)女性外生殖器男性化程度將其分為Ⅰ～Ⅴ型別［8］。Ⅰ型：陰蒂稍大，陰道口與尿道外口正常；Ⅱ型：陰蒂較大，陰道口為漏斗形，但陰道和尿道外口仍分開；Ⅲ型：陰蒂顯著增大，陰道與尿道開口于一個(gè)共同的尿生殖竇；Ⅳ型：陰蒂顯著增大似陰莖，其基底部為尿生殖竇開口，形似尿道下裂，生殖隆起大部分融合；Ⅴ型：陰蒂似男性陰莖，尿道外口在“陰莖”頭部，生殖隆起完全融合似陰囊，其內(nèi)無(wú)性腺。根據(jù)指南CAH 致46,XX 男性化患兒建議選擇女性，因此這類患兒大多被選擇為女性并保留了原有的性腺和性功能。然而，國(guó)外有最新研究表明，過(guò)量的雄激素對(duì)性別發(fā)育有顯著的影響，使那些有 PraderⅣ或Ⅴ型撫養(yǎng)的女性更有可能出現(xiàn)性別認(rèn)同問(wèn)題。有關(guān)生殖器畸形較嚴(yán)重的Prader Ⅳ和Prader Ⅴ的CAH 患兒中選擇成為男性的患者在成年后進(jìn)行隨訪，在兩性關(guān)系，性別滿意度及家庭社會(huì)方面有了較理想的結(jié)果［9］，因此建議在社會(huì)和文化環(huán)境支持的情況下，對(duì)于46,XX CAH 幾乎完全男性化的患兒，應(yīng)該考慮將其分配為男性。

2 治療方法

CAH 致46,XX 男性化患兒治療原則是依據(jù)生殖器畸形特征和患者與家庭的選擇確定性別，按確定的目標(biāo)性別施行治療，使外生殖器和所確定性別一致。同時(shí)，治療方式的選擇及后期治療效果可為性別選擇提供臨床參考價(jià)值。治療方法包括非手術(shù)和手術(shù)治療?；純憾嘣诔錾鷷r(shí)即有畸形，對(duì)于畸形程度較輕的（Prader Ⅰ～Ⅱ型）CAH 患兒在及時(shí)予以口服激素替代治療后，一般可控制病情進(jìn)展，若患兒外陰男性化較重再予手術(shù)。性別選擇不同，手術(shù)治療方法也不同，若選擇為女性，則行外生殖器矯形術(shù)；若選擇男性，可以考慮行性腺切除術(shù)［5,10-12］。

對(duì)于選擇女性的患者選擇保留陰蒂背側(cè)血管神經(jīng)束、陰蒂頭成形術(shù)與外陰聯(lián)合整復(fù)術(shù)是目前治療女性假兩性畸形最為常用的兩種術(shù)式。1974年，KUMAR 等［13］提出女性假兩性畸形陰蒂肥大采取切除“陰莖干”，陰蒂體部，行保留陰蒂頭的陰蒂整形術(shù)。對(duì)于保留陰蒂頭的陰蒂成形術(shù)，研究已證實(shí)了手術(shù)可取得很好的治療效果［14］，較新的一項(xiàng)研究表明手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致輕微的陰蒂敏感度降低，但并未導(dǎo)致成年女性假兩性畸形患者性功能障礙。46,XX CAH 嚴(yán)重男性化患兒可以作為男性撫養(yǎng)，但這些患者的數(shù)量很少，并且缺乏有關(guān)的隨訪數(shù)據(jù)。國(guó)外關(guān)于46,XX CAH 患兒以男性撫養(yǎng)的相關(guān)文獻(xiàn)中，SAVA?-ERDEVE 等［15］回顧性分析了來(lái)自土耳其的七個(gè)兒科內(nèi)分泌中心的44例選擇男性撫養(yǎng)的46,XX CAH 患者，其中34 例患者進(jìn)行了子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，12例患者行生殖重建手術(shù)，11 例病例中放置睪丸假體，12 例患者因青春期出現(xiàn)乳房發(fā)育并不適合類固醇治療進(jìn)行了乳房切除術(shù)。

CAH 致兒童46,XX DSD 最佳手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式仍存在爭(zhēng)議，不同時(shí)機(jī)選擇治療的患兒后期治療效果也有差異，對(duì)于選擇女性患兒早期陰蒂整形術(shù)可以獲得良好的會(huì)陰外觀，且保持陰蒂的感覺(jué)功能，可免去以后涉及的性別轉(zhuǎn)換及對(duì)患兒心理的傷害，并可減輕患者家庭的壓力，建議診斷明確及激素水平控制后盡早手術(shù)，最好于學(xué)齡前完成（外科治療分析）；也有學(xué)者主張分二期手術(shù)，在利于性心理形成的理想年齡（2 周歲前）可先行陰蒂成形術(shù)，陰道口顯露外置及狹窄矯治術(shù)可待青春期時(shí)再進(jìn)行。但大多數(shù)46,XX CAH 選擇男性患兒被診斷年齡較晚［6,16-17］，很少有患兒在兩歲之前被診斷出來(lái)。根據(jù)目前的共識(shí)，在性發(fā)育障礙患兒的性身份明確之前，不應(yīng)在性發(fā)育障礙患者中進(jìn)行導(dǎo)致不可逆的不孕癥的手術(shù)，因此，這類患兒的子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)手術(shù)只有在患兒的性身份變得清晰之后才能進(jìn)行，即當(dāng)個(gè)體能夠充分表達(dá)他們?cè)谶@方面的愿望時(shí)再行手術(shù)可以提高患兒對(duì)選擇性別的滿意度。早治療、早矯形可避免或減少疾病引致的自卑感，但理想的性別分配時(shí)機(jī)是青春發(fā)育期后，任何無(wú)法確定是否必要的手術(shù)操作都應(yīng)延遲至患兒成長(zhǎng)到能夠做出獨(dú)立判斷的年齡。因此，早期選擇性手術(shù)有利有弊，應(yīng)慎重對(duì)待。

3 心理發(fā)育評(píng)估及長(zhǎng)期隨訪

CAH 致46,XX DSD 患兒手術(shù)和藥物治療是為了盡可能恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能及生殖能力，維持正常生長(zhǎng)發(fā)育。但該類患兒因?yàn)樘厥獾纳眢w疾患，可能都或多或少存在一些心理和精神問(wèn)題。心理特點(diǎn)有其特殊性及共性，以往國(guó)內(nèi)外研究很少專門針對(duì)該類患兒進(jìn)行心理研究，以致不能對(duì)他們進(jìn)行針對(duì)性的評(píng)估。存在的心理問(wèn)題，主要表現(xiàn)為軀體化、人際關(guān)系敏感、抑郁以及焦慮等，這表明患兒多在情感方面存在一些問(wèn)題，性心理發(fā)育應(yīng)當(dāng)與撫養(yǎng)性別一致，但對(duì)于生殖器畸形程度較嚴(yán)重的46,XX CAH 患兒兩者卻未必一致。兒童性別認(rèn)同（gender identity,GI）及性別角色（gender role,GR）的全面評(píng)估可避免成年期性別焦慮的發(fā)生［18］。目前，有多種兒童性別角色行為心理評(píng)估量表，學(xué)齡前兒童活動(dòng)量表和兒童性別角色量表評(píng)估相對(duì)簡(jiǎn)單，可為性別分配、后續(xù)激素替代和外陰整形手術(shù)提供參考依據(jù)。GI是對(duì)DSD 患兒進(jìn)行性別分配時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮的性心理發(fā)育的因素，性別認(rèn)同發(fā)展在3 歲之前開始，在CAH 致46,XX 男性化患兒中，產(chǎn)前雄激素暴露使兒童期GR表現(xiàn)為典型的男性化，但其中約90%為女性GI，但父母對(duì)患兒的態(tài)度及他們選擇撫養(yǎng)的后代性別會(huì)影響GI 的形成，不同社會(huì)背景下成長(zhǎng)的少數(shù)該類患兒GI 偏向男性的可能性暫不能除外。性心理發(fā)育會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生變化，因此，年齡是影響性心理發(fā)育的另一個(gè)因素［19］，兒童GI 未來(lái)會(huì)如何發(fā)展通常很難預(yù)測(cè)。GR 是兒童時(shí)期性心理方面研究最多的內(nèi)容，國(guó)外有研究表明，個(gè)體的GR行為在一定程度上反映其GI 程度，兒童期持續(xù)表現(xiàn)出異常GR行為模式的個(gè)體不僅更容易發(fā)展成GI 障礙，同時(shí)由于GR異常者更容易導(dǎo)致同伴接受程度較低，進(jìn)而更有可能產(chǎn)生行為問(wèn)題，影響身心健康。

由于CAH 致46,XX DSD 患兒存在較高程度的心理困擾，對(duì)其進(jìn)行合理恰當(dāng)?shù)男睦碓u(píng)估應(yīng)成為該類綜合評(píng)估的一個(gè)重要組成部分，可為性別分配、治療提供參考依據(jù)。性別分配后應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨診，動(dòng)態(tài)了解患兒性心理和性角色變化，幫助患兒及其家屬更好地適應(yīng)性心理和社會(huì)文化。

4 性功能和生育潛能評(píng)估

目前對(duì)于46,XX CAH 患兒性功能和生育潛能的研究不多，但不少患兒青春期后開始關(guān)注自身性功能問(wèn)題的。因此，性功能和生育潛能也應(yīng)該是做出性別選擇前的一個(gè)重要考慮因素，如果在46,XX CAH 男性化患兒中決定選擇按男性撫養(yǎng)，那么術(shù)后是否能發(fā)育成具有性功能的陰莖是非常重要的參考因素。國(guó)外有研究表明［20］，在成年后的46,XX CAH 女性中，達(dá)到性高潮的能力與敏感度無(wú)關(guān)。因此，無(wú)論是解剖學(xué)還是性醫(yī)學(xué)咨詢都無(wú)法預(yù)測(cè)性功能質(zhì)量，它取決于個(gè)體在性情境中的參與和反應(yīng)能力。因此，在兒童期大多不能完全確定性腺功能和生育潛能，僅僅可預(yù)估成年時(shí)其性腺功能低下的可能性，需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

5 文化、家庭觀念以及生活風(fēng)俗

醫(yī)療護(hù)理團(tuán)隊(duì)的主要作用是評(píng)估患兒，并盡可能完整地告知父母診斷結(jié)果、可能的治療方法、盡快針對(duì)撫養(yǎng)性別給予確定建議。但是，性別確定不僅是一個(gè)依賴醫(yī)療或手術(shù)干預(yù)的社會(huì)和法律程序，更多地是一個(gè)受到文化因素的影響的過(guò)程。醫(yī)療專業(yè)人員在最初性別判別中，要盡可能地將解剖學(xué)和生理學(xué)的狀態(tài)以及病因和預(yù)后闡釋詳細(xì)，以便父母及醫(yī)療團(tuán)隊(duì)能夠共同作出最有利于當(dāng)事人本身的性別認(rèn)定。

性別選擇更多地涉及到家庭觀念以及生活環(huán)境風(fēng)俗等。對(duì)于性別和性的態(tài)度，包括對(duì)性發(fā)育異常（兩性畸形）患兒的接受程度，在不同的文化之間有顯著的差異［21］。因此，文化因素也會(huì)影響家長(zhǎng)和患兒對(duì)這些治療的期望和愿望。在男性主導(dǎo)的社會(huì)中，家庭可能希望將他們的孩子作為男孩撫養(yǎng)。

不同國(guó)家對(duì)于性別認(rèn)同程度不同，如印度，伊朗等女性地位較低的國(guó)家在性別選擇上可能更偏向于選擇男性。在社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景沒(méi)有很大差異的情況下，各地也存在著文化、風(fēng)俗的不同，而不同的文化、風(fēng)俗制約和影響了當(dāng)?shù)厝嗣駥?duì)性別選擇價(jià)值的認(rèn)同和認(rèn)知，并進(jìn)而影響和決定了患兒撫養(yǎng)性別。在中國(guó)大多數(shù)農(nóng)村地區(qū)，對(duì)男孩、女孩的價(jià)值認(rèn)同和教育期望存在著較大的差異，在子女的教育培養(yǎng)方面表現(xiàn)出一定的“重男輕女”意識(shí)，有些家庭可能認(rèn)為生育男孩對(duì)家庭的精神支持和象征意義，以男性姓氏為載體的傳宗接代意義、男孩養(yǎng)老所帶給父母的滿足感等等。而這些認(rèn)知和認(rèn)同也在一定程度上影響了性別選擇的偏好。因此，不同地區(qū)的人在性別選擇問(wèn)題上可能得出截然相反的結(jié)論。

6 總結(jié)

性別選擇是性腺發(fā)育不良患兒選擇治療方法，是決定治療最終效果的前提。當(dāng)下，社會(huì)公眾對(duì)性腺發(fā)育不良群體寬容程度并不高，容易造成誤解和歧視。因此，從多方面綜合評(píng)估患兒性別取向并作出最終選擇極為重要。

CAH 致46,XX 男性化患兒中，建議被撫養(yǎng)成女性的共識(shí)聲明立場(chǎng)是基于90% 的CAH 致46,XX DSD 患兒被認(rèn)定為女性的邏輯，而關(guān)于那些被撫養(yǎng)成男性的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。因此，該類患兒選擇性別時(shí)更為慎重，應(yīng)綜合考慮影響性別選擇的因素，可以根據(jù)Prader 分型將生殖器男性化程度分為Ⅰ～Ⅴ五個(gè)型別。在此基礎(chǔ)上，盡可能完整地告知父母診斷結(jié)果、可能的治療方法和評(píng)估生理及心理發(fā)育情況后，結(jié)合患兒意愿及父母的選擇在合適的年齡指導(dǎo)患兒及家庭選擇合理的撫養(yǎng)性別，可以減少性別帶來(lái)的傷害。在此過(guò)程中，生殖器畸形程度是影響性別選擇的最直接的因素，生殖器畸形程度不同的患兒選擇不同性別撫養(yǎng)，其后期治療方法及效果也不同。因此，治療效果的不同也在一定程度上會(huì)影響性別選擇。由于該類患兒存在較高程度的心理困擾，對(duì)其進(jìn)行合理恰當(dāng)?shù)男睦碓u(píng)估應(yīng)成為性別選擇，后續(xù)激素替代和手術(shù)治療提供參考依據(jù)。在患兒性別選擇的過(guò)程中，決定撫養(yǎng)性別是父母的權(quán)利，因此父母的文化、家庭觀念以及生活風(fēng)俗等也極大影響了最終性別的決定。此外，建立以家庭為中心的包括小兒內(nèi)分泌科、小兒外科或泌尿外科、婦產(chǎn)科、影像科、心理科、分子遺傳或其他相關(guān)科室的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）是十分必要的。MDT 可結(jié)合病史、查體、內(nèi)分泌檢查、影像學(xué)檢查、手術(shù)探查和遺傳學(xué)檢測(cè)等結(jié)果對(duì)CAH 致46,XX 性發(fā)育異?；純哼M(jìn)行評(píng)估并性別分配。