破譯長壽動物的遺傳密碼

方陵生

此圖為露脊鯨的插圖?？茖W家估計，露脊鯨的壽命至少為200 年，即使考慮到它們的體形，也比預期壽命要長得多。它們能活這么久的一個原因是其異?；钴S的DNA 修復能力，由此減緩了基因組損傷的積累速度

對于大多數(shù)人來說，我們在地球上來去匆匆的人生太過短暫。因此，尋找延緩衰老進程和延長壽命的方法，是生物醫(yī)學研究人員努力的目標。目前絕大多數(shù)衰老研究的對象都是果蠅、線蟲和小鼠這些小生物，遺傳學家選擇這些物種的主要原因是它們的壽命周期較短。人類已經(jīng)從這些生物身上學到了不少延緩衰老、延長壽命的知識。

如今，研究人員正在將研究目標轉(zhuǎn)向一些長壽動物。出于某種原因，一些動物的壽命遠超其他動物。研究人員希望通過對長壽基因和對長壽產(chǎn)生影響的生物化學因素的挖掘及理解，幫助人類找到延長自身壽命的“訣竅”。

什么是衰老？通過觀察自己和他人身上發(fā)生的變化，每個人對衰老都有一個模糊的概念。無情的歲月在我們身上留下各種衰老痕跡，如皮膚下垂、頭發(fā)變白和關(guān)節(jié)僵硬。這些都意味著組成身體的成分——蛋白質(zhì)和其他生物分子，已經(jīng)不再是我們年輕時的樣子了。衰老的身體更容易患上癌癥、阿爾茨海默病和糖尿病等慢性病。哈佛醫(yī)學院研究衰老領(lǐng)域的生物學家瓦迪姆·格拉迪舍夫指出：“生命是一個產(chǎn)生諸如分子損傷之類負面后果的過程，這種損傷會隨著時間積累，本質(zhì)上這就是老化?！?/p>

衰老過程對于某些物種來說，發(fā)生得比其他物種更快。一個較為明顯的現(xiàn)象是，體形較大的動物往往比體形較小的動物更長壽。但相似體形生物的壽命存在著很大差異。例如，家鼠的壽命只有兩三年，而與之體形大小類似的嚙齒動物裸鼴鼠，壽命超過35年。北極露脊鯨體形巨大，是如今地球上的第二大哺乳動物。它們擁有長達200年的壽命，將其龐大體形因素考慮在內(nèi)，是生物預期壽命的2倍。同樣，體形大小比不上近親黑猩猩的人類，壽命卻是黑猩猩的2倍。

蝙蝠：不可思議的長壽

盤點世界上的長壽動物，最令人矚目的當數(shù)蝙蝠。布氏鼠耳蝠是一種體形很小的蝙蝠，只有普通老鼠體形的三分之一大，但它們的壽命之長令人不可思議。在被抓住做標記的41年后，被重新捕獲的布氏鼠耳蝠仍然健壯活潑，充滿活力。都柏林大學學院蝙蝠進化生物學家艾瑪·蒂琳認為，對于生活在野外的動物來說，這尤其令人驚訝。她在2018年《動物生物科學年鑒》上刊登的一篇與人合著的綜述文章中，探討了蝙蝠在研究衰老方面的價值。對于這種體形的小蝙蝠來說，“其壽命相當于人類活到240至280歲的年齡，而且它們幾乎沒有衰老的跡象，這種蝙蝠擁有超常的壽命”。問題是，它們?yōu)槭裁茨芑钸@么久？

這個問題也許可以從兩個方面去思考：其一，進化原因會導致一些物種更長壽，但其他物種為什么沒有這么長的壽命？其二，是否有什么遺傳和代謝方面的秘訣，讓它們能夠健康長壽？

第一個問題的答案已經(jīng)相當清楚，至少有一個粗略的答案。一個物種投入多少能量來防止或修復生命體的破壞，取決于其是否有足夠大的生存概率以從這種細胞維護中受益。這意味著，像老鼠這樣的小型嚙齒動物，如果在機體維護方面投入太多，那么就會與其收益不成正比。因為它很可能在幾個月內(nèi)就成為其他捕食動物的美食，但低投資意味著它的老化速度會加快。相比之下，鯨魚和大象等物種不太容易受到捕食動物或其他意外事件的影響，在統(tǒng)計學概率上，它們很可能會存活足夠長的時間，以獲得更多細胞維護機制的好處。

與此同時，英國紐卡斯爾大學生物學家湯姆·柯克伍德指出，鳥類、蝙蝠等動物群體，雖然體形不大，但它們可以通過飛行躲避天敵。因此，其壽命比預期更長不足為奇。同樣的道理也適用于裸鼴鼠，它們生活在地下洞穴中，在那里它們基本上可以躲避捕食者。因此，第一個問題的答案不難理解——適者生存的進化機制是這些動物更長壽的原因。

長壽動物如何延緩衰老

研究人員迫切地想要破解第二個問題，即長壽物種如何延緩衰老。隨著研究人員對不同物種壽命長短的比較，答案似乎已經(jīng)呼之欲出。研究發(fā)現(xiàn)，長壽物種的分子損傷積累的速度要比壽命較短的物種慢得多。例如裸鼴鼠，它有一個異常精確的核糖體，而核糖體是負責組裝蛋白質(zhì)的細胞結(jié)構(gòu)。羅切斯特大學生物學家維拉·戈爾布諾娃領(lǐng)導的一項研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠核糖體的出錯率僅為正常核糖體的十分之一。該團隊在對17種壽命不同的嚙齒動物物種進行的后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠不是唯一擁有精準核糖體的生物。一般來說，壽命較長的物種往往擁有更精確的核糖體。

老年學家羅謝爾·巴芬斯坦領(lǐng)導的一項衰老研究發(fā)現(xiàn)了更多關(guān)于裸鼴鼠長壽的秘訣。裸鼴鼠的蛋白質(zhì)比其他哺乳動物的蛋白質(zhì)更穩(wěn)定。它們的細胞不但擁有更多幫助蛋白質(zhì)正確折疊的分子伴侶，而且擁有更有活力的蛋白酶體，幫助處理有缺陷的蛋白質(zhì)。在遇到氧化應激，以及破壞蛋白質(zhì)和其他生物分子的反應性化學物質(zhì)時，這些蛋白酶體會更加活躍。相比之下，小鼠的蛋白酶體效率較低，從而導致受損蛋白質(zhì)積累起來，并損害細胞的正常工作。

長壽哺乳動物的DNA似乎也得到了更好的維護。維拉·戈爾布諾娃的團隊在比較了18種嚙齒動物修復DNA分子中雙鏈斷裂損傷的效率后發(fā)現(xiàn)，壽命較長的物種（如裸鼴鼠和海貍）比壽命較短的物種（如小鼠和倉鼠）表現(xiàn)得更好。這種差異很大程度上是由于長壽物種擁有更強大版本的Sirt6基因，而小鼠的Sirt6基因版本則只會削減小鼠的壽命。

探索發(fā)現(xiàn)更多壽命相關(guān)因素

但是，隨著動物年齡的增長，不僅是基因本身受到影響，而且基因的激活模式也會受到影響。細胞在適當時間和地點開啟和關(guān)閉基因的一個重要因素是控制基因活動的甲基化位點上的“表觀遺傳標記”，但隨著時間的推移和年齡的增長，這些標記往往會變得更加隨機，導致基因活動不那么精確。

加州大學洛杉磯分校的遺傳學家斯蒂夫·霍瓦特和他的同事，通過對基因組中近800個甲基化位點狀態(tài)的評估，能夠可靠地估算出個體年齡與該物種最長壽命之間的關(guān)系?！氨碛^遺傳時鐘”與壽命的關(guān)系適用于霍瓦特研究小組迄今所研究的192種哺乳動物。

通過深入觀察，霍瓦特發(fā)現(xiàn)某些甲基化位點可以預測某個物種的壽命，無論取樣時物種處于哪個年齡段。假如科學家發(fā)現(xiàn)了新物種，通過這種預測法，就可以非常準確地推算出這個物種的最大壽命。

分子技術(shù)的進步為研究人員提供了更強大的工具。個體基因被復制到mRNA中，mRNA測序可以揭示基因組中哪些基因在特定時刻是活躍的，這比僅僅列出基因組中的基因更能動態(tài)地觀察細胞的活動。所謂轉(zhuǎn)錄組，是轉(zhuǎn)錄后所有mRNA的總稱。通過對33種哺乳動物的肝細胞、腎細胞和腦細胞的轉(zhuǎn)錄組進行測序，并尋找與壽命相關(guān)模式的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了很多與壽命相關(guān)的因素，包括涉及細胞維持功能的基因活性的差異，如DNA修復、抗氧化防御和解毒能力等。

艾瑪·蒂琳的團隊對來自法國5個棲息地的鼠耳蝠進行了為期8年的研究。他們每年抓捕這些棲息地里的鼠耳蝠樣本，并采集血液樣本進行轉(zhuǎn)錄組測序。隨后跟蹤蝙蝠隨年齡增長轉(zhuǎn)錄組的變化，將其與老鼠、狼和人類的轉(zhuǎn)錄組的變化進行比較。其研究的目的在于探究“隨著年齡增長，長壽蝙蝠是否會出現(xiàn)如人類年齡增長時一樣的調(diào)節(jié)異?！边@一問題。

體形更大的鼠耳蝠，壽命是同類體形哺乳動物的五倍多。研究發(fā)現(xiàn)，它們的長壽秘訣是擅長于防止分子損傷積累

這只萊桑信天翁至少已有69 歲，是世界上已知最長壽的鳥。2020 年11 月，研究人員發(fā)現(xiàn)它的時候，它正在太平洋中的珊瑚礁上的巢穴中產(chǎn)卵，它正在慢慢變老

答案顯然是否定的。隨著年齡增長，其他哺乳動物與DNA修復和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性等維持功能相關(guān)的mRNA分子會越來越少，但蝙蝠不會。相反，蝙蝠的維護系統(tǒng)似乎越來越強大，產(chǎn)生更多與修復相關(guān)的mRNA。

此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，蝙蝠的23個基因會在年齡增長的過程中變得更加活躍，而其他哺乳動物的這些基因則越來越不活躍。研究人員對此非常感興趣，希望通過對這些基因的研究，發(fā)現(xiàn)改變衰老進程的新途徑。

老齡化比較研究認為，長壽物種可能有著延緩衰老的特殊途徑。例如，所有長壽哺乳動物都需要推遲癌癥的發(fā)病年齡，大象的“訣竅”是擁有多份拷貝備用的關(guān)鍵腫瘤抑制基因，裸鼴鼠靠的是一種擁有抗癌能力的不尋常分子，而北極露脊鯨則是由于它超強的DNA修復能力。

那么，學習借鑒裸鼴鼠、蝙蝠和北極露脊鯨的長壽秘訣，就能讓我們活得更久、更健康嗎？也許在短期內(nèi)還無法做到，但關(guān)于這些長壽動物的早期研究成果，已經(jīng)為我們展現(xiàn)了令人期待的美好前景。