柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察*

余 松 何 杰 吳葉清 趙秋鳳

1.湖州市第一人民醫(yī)院感染科 (浙江 湖州, 313000) 2.湖州市第一人民醫(yī)院普外科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的活動(dòng)加重狀態(tài),以肝細(xì)胞的炎癥、脂肪變性、伴或不伴有纖維化為主要特征[1]。調(diào)查顯示,我國(guó)普通人群NASH的患病率約為1.5%～6.45%[2]。NASH可進(jìn)展至肝硬化、肝細(xì)胞癌,與代謝綜合征(MetS)、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病、結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),目前尚無(wú)公認(rèn)的常規(guī)治療NASH的藥物[3]。中醫(yī)藥治療NASH在改善癥狀、保護(hù)肝功能等方面有積極意義[4]。筆者運(yùn)用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型NASH,取得較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月期間在本院確診為膽熱脾寒型NASH的初治患者90例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組45例。對(duì)照組患者男25例,女20例;平均年齡(47.16±14.72)歲;平均病程(2.16±0.64)年。觀察組患者男27例,女18例;平均年齡(44.04±13.95);平均病程(2.07±0.65)年。兩組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]:①患者無(wú)飲酒史/飲酒折合乙醇含量<140 g/周(女性<70 g/周);②肝功能異常和(或)血脂異常,且除外病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝病等可致肝功能異常的其他疾病;③肝臟影像學(xué)檢查符合彌漫性脂肪性肝病的表現(xiàn)且排除其他原因。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。膽熱脾寒證主癥:口苦口干,便溏;次癥:神疲乏力,腹部脹滿,肝區(qū)不適,形體偏胖;舌脈:舌質(zhì)淡紅,苔白,脈象弦緩。具備2項(xiàng)主癥及1項(xiàng)次癥,舌脈符合者即可診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②觀察期間未使用其他藥物;③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)合并酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病以及其他肝病者;②合并肝癌或其他惡性腫瘤者;③孕婦或產(chǎn)婦;④合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病;⑤對(duì)本研究的藥物過(guò)敏者;⑥有精神病史。

1.4 治療方法 兩組患者低熱量、低脂、高纖維素飲食,嚴(yán)格限制晚餐的熱量和晚餐后進(jìn)食,進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹械葟?qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組患者予以口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名易善復(fù),賽諾菲北京制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品規(guī)格:228 mg,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H20059010),2粒/次,3次/d。觀察組患者在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上口服柴胡桂枝干姜湯配方顆粒。藥物組成:柴胡18 g,黃芩、天花粉、桂枝、干姜各12 g,生牡蠣30 g,炙甘草6 g。如便溏、腸鳴、上腹脹滿、畏寒等脾臟虛寒明顯者,桂枝加至15 g,加白術(shù)、茯苓各12 g;全身乏力、食欲不振脾氣虛弱明顯者,加黃芪、黨參各12 g;口干口苦重者,桂枝、干姜減至6 g。每日1劑,早、晚餐后沖服。2組均治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候積分 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分。依據(jù)患者癥狀(口苦口干,便溏,神疲乏力,腹部脹滿,肝區(qū)不適,形體偏胖)的無(wú)、輕、中、重分別標(biāo)記為0、1、2、3分,記錄治療前后的總積分。

1.5.2 生化指標(biāo) 兩組患者治療前后的ALT、TC、TG、HDL-C值。

1.5.3 肝臟脂肪含量 兩組患者治療前后的肝臟脂肪含量。使用FibroScan進(jìn)行測(cè)量,以受控衰減參數(shù)(CAP)值為參考,正常肝臟:CAP<238 dB/m;輕度脂肪肝:238 dB/m≤CAP<259 dB/m;中度脂肪肝:259 dB/m≤CAP<292 dB/m;重度脂肪肝:CAP≥292 dB/m[7]。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)[8]療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。①臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失,療效指數(shù)≥95%;②顯效:主要癥狀、體征明顯改善,70%≤療效指數(shù)<95%;③有效:主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn),30%≤療效指數(shù)<70%;④無(wú)效:主要癥狀、體征無(wú)明顯改善,甚或加重,療效指數(shù)<30%。

1.6.2 肝臟脂肪含量測(cè)定療效評(píng)價(jià)[8]①痊愈:肝臟 CAP<238 dB/m;②顯效:從重度恢復(fù)為輕度;③有效:從重度恢復(fù)為中度/從中度恢復(fù)為輕度;④無(wú)效:肝臟CAP值較前無(wú)變化或加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較 治療后,對(duì)照組患者的有效率53.3%,觀察組患者的有效率95.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的中醫(yī)癥候療效比較 (%)

2.2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的ALT、TC、TG、HDL-C比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的ALT、TC、TG、HDL-C與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ;治療后,觀察組患者的TC、TG低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組患者治療后的肝臟脂肪含量測(cè)定療效比較 治療后,對(duì)照組的有效率80%,觀察組的有效率91.1%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的肝臟脂肪含量檢測(cè)療效比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)從癥狀、病因病機(jī)的角度將NASH歸屬于為“肝癖”“脅痛”“積聚”[8]。受我國(guó)中醫(yī)名家劉渡舟教授的經(jīng)驗(yàn)啟示,筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有部分膽熱脾寒型NASH,運(yùn)用柴胡桂枝干姜湯治療,往往有較好的效果。情志失調(diào)、飲食不節(jié)是該證型的主要病因,病位涉及肝膽脾胃。肝失疏泄、膽逆,則口苦;化熱,則口干;擾心,則心煩;生風(fēng),則目眩;氣滯,則溲少。脾失運(yùn)化,則腹脹;濕盛,則便溏;氣虛,則乏力。肝失疏泄,脾失運(yùn)化,相互影響,貫穿整個(gè)病變過(guò)程,劉渡舟教授在其著作中將這一病機(jī)概括為膽熱脾寒證[9]。柴胡桂枝干姜湯源自漢代著名醫(yī)學(xué)家張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》,是后世運(yùn)用范圍廣泛的經(jīng)方之一。劉教授提出柴胡桂枝干姜湯可用于治療膽熱脾寒證,他在《傷寒論通俗講話》中指出:“此證是為膽熱而脾寒,故治應(yīng)清少陽(yáng)之熱、兼溫太陰之寒,用柴胡桂枝干姜湯”[10]。 對(duì)于本方的臨床運(yùn)用,劉教授在《傷寒論十四講》中寫道:“本方治療慢性肝炎,肝膽余熱未盡而又伴有太陰脾家虛寒,證見(jiàn)脅痛、腹脹、便溏、泄瀉、口干者,往往有效”[11]。筆者在臨床工作中辨證運(yùn)用該方治療NASH患者,方中柴胡、黃芩疏解少陽(yáng)郁熱,桂枝、干姜溫脾和中,天花粉清熱滋陰,生牡蠣軟堅(jiān),炙甘草益脾。諸藥合用,清膽熱而溫脾寒,有較好的治療效果。

營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和合胰島素抵抗(IR)是NASH發(fā)生發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,攝入高能量、高脂肪食物會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加和IR,攝入高碳水化合物會(huì)升高循環(huán)中葡萄糖和游離脂肪酸的水平。IR促進(jìn)循環(huán)中游離脂肪酸的攝取、促進(jìn)肝臟葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸,導(dǎo)致肝臟脂肪過(guò)度沉積、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,最終促使肝細(xì)胞凋亡;而游離脂肪酸也促進(jìn)肝IR的發(fā)生,加重脂質(zhì)沉積[12]。本方中多種單藥成分對(duì)NASH的進(jìn)展起到阻斷作用,藥理研究顯示中藥柴胡的主要藥理活性成分柴胡皂苷b2能夠穩(wěn)定急性肝損傷小鼠的肝細(xì)胞代謝,減輕肝細(xì)胞損傷,有效改善能量代謝障礙,保護(hù)線粒體;同時(shí)下調(diào)腫瘤壞死因子-α,白細(xì)胞介素-1β,白細(xì)胞介素-6的水平,抑制肝組織中 NF-κB的蛋白表達(dá),上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子6蛋白的表達(dá),從而改善肝臟炎癥損傷[13]。黃芩苷對(duì)高脂-脂肪肝大鼠肝細(xì)胞變性和肝組織炎癥損傷有較好的治療作用,其機(jī)制可能與抑制腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6及炎癥調(diào)控因子環(huán)氧化物酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)相關(guān)[14]。中藥甘草的主要活性成分甘草甜素對(duì)NAFLD大鼠肝功能和脂質(zhì)代謝具有明顯的調(diào)節(jié)作用,其作用機(jī)制可能與其降低細(xì)胞色素P450 2E1表達(dá),進(jìn)而提高機(jī)體的抗氧化能力有關(guān)[15]。所以,柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型NASH的機(jī)制可能與其改善肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝、減輕肝細(xì)胞炎癥損傷有關(guān)。

本研究顯示,經(jīng)過(guò)12周治療,觀察組患者的中醫(yī)證候改善有效率優(yōu)于對(duì)照組,2組患者的生化指標(biāo)較治療前改善且觀察組患者的TC、TG值低于對(duì)照組,觀察組患者的肝臟脂肪含量檢測(cè)療效有效率優(yōu)于對(duì)照組。這表明在生活指導(dǎo)的前提下,柴胡桂枝干姜湯聯(lián)合護(hù)肝藥物能夠有效治療NASH,值得臨床應(yīng)用和推廣。