中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝衰竭規(guī)律及療效的單中心回顧性研究*

蒙蔭杰 邱 華 孟晨煒 呂翰林 李 旺 朱玟霜 王梓塨 王倩倩 毛德文

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧, 530023) 2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 3.廣西華大基因科技有限公司 4.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

慢性肝衰竭(CLF)是在肝硬化基礎(chǔ)上,緩慢出現(xiàn)的肝功能進(jìn)行性減退和失代償,其并發(fā)癥多,治療難度大,病死率60%～80%。廣西是全國病毒性肝炎的高發(fā)區(qū),肝衰竭的發(fā)病率、病死率高,廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科在中醫(yī)藥治療肝衰竭方面進(jìn)行了長期的基礎(chǔ)研究與大量臨床實(shí)踐,積累了豐富的肝衰竭診療經(jīng)驗(yàn)。2018年,國家中醫(yī)藥管理局確定了廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院作為第二批國家中醫(yī)臨床研究基地建設(shè)單位,為此該院于2019年10月聯(lián)合深圳華大生命科學(xué)研究院共建覆蓋全院的臨床科研一體化平臺(tái)(系統(tǒng)),本課題組借助該系統(tǒng),對(duì)2014年9月至2020年9月收治的CLF患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析,統(tǒng)計(jì)患者的中醫(yī)證型及中藥用藥規(guī)律;評(píng)價(jià)人工肝治療和抗病毒治療對(duì)CLF患者預(yù)后的影響;評(píng)估患者入院治療2、4周后的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年9月至2020年9月CLF住院患者的臨床資料:應(yīng)用臨床科研一體化系統(tǒng)按“肝衰竭”“重型肝炎”為主要檢索的關(guān)鍵詞進(jìn)行篩選,再用人工篩選的方式對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行判斷,最終根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的記錄完整的病例。本研究經(jīng)過廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查,批準(zhǔn)號(hào)為2020-046-02。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)且記錄完整的病例。CLF診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]:在肝硬化基礎(chǔ)上,肝功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退和失代償:①血清總膽紅素(TBil) 升高,常>10×ULN;②白蛋白(Alb)水平明顯下降;③凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)≤40%或國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)≥1.5,排除其他原因;④有頑固性腹水等表現(xiàn);⑤肝性腦病。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合CLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例;②惡性腫瘤(肝癌及肝外腫瘤);③合并妊娠者;④合并HIV感染;⑤有心血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病;⑥出現(xiàn)重要數(shù)據(jù)缺失的病例。

1.2 觀察指標(biāo) 收集CLF患者的一般情況及臨床指標(biāo):年齡、性別、病因、病程、是否有肝硬化基礎(chǔ)病、是否有并發(fā)癥、是否行人工肝治療、是否行抗病毒治療。入院24 h內(nèi)的臨床指標(biāo)(若同一指標(biāo)多次測量則取最差值):血小板(Plt)、中性粒細(xì)胞(NEU)、平均血小板體積(MPV)、TBil、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、Alb、球蛋白(Glo)、膽堿酯酶(CHE)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽汁酸(TBA)、纖維蛋白原(Fib)、PTA、INR、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血清鈉(Na)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG),血糖、血氨、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA、HBsAg、HBeAg等;統(tǒng)計(jì)CLF患者中藥用藥情況及中醫(yī)證型;以90 d病死率為終點(diǎn)事件。

1.3 評(píng)分計(jì)算 (1)CTP評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見《肝硬化診治指南》[2]。(2)MELD的計(jì)算公式為:R=3.8 ln[TBil(mg/dl),1 mg/dl=17.1 μmol/L]+11.2 ln(INR)+9.6 ln[Cr(mg/dl),1 mg/dl=88.4 μmol/L]+6.4(病因:膽汁性或酒精性0,其他1),R值越高,生存率越低。

2 結(jié)果

共篩選出1 035例肝衰竭患者,其中298例合并肝癌或其他腫瘤,240例為慢加急性肝衰竭,42例為急性肝衰竭,9例為亞急性肝衰竭,252例病歷資料缺失較嚴(yán)重,結(jié)合納入排除標(biāo)準(zhǔn),最后篩選出194例符合條件的CLF患者。

2.1 一般資料

2.1.1 性別、年齡分布 194例CLF患者中,男152例(78.35%),女42例(21.65%);平均發(fā)病年齡為(51.47±12.29)歲,其中18歲以下1例(0.52%),19～39歲31例(15.98%),40～59歲112例(57.73%),60歲以上50例(25.77%)。

2.1.2 病因分布 HBV感染111例(57.22%),酒精性肝炎31例(15.98%),膽汁淤積性11例(5.67%),自身免疫性肝炎8例(4.12%),HCV感染4例(2.06%),其他因素30例(15.46%)。

2.1.3 誘因分布 在194例病例中,有明確誘發(fā)因素者140例,其中由勞累引發(fā)者46例(23.71%),由HBV相關(guān)誘發(fā)者29例(14.95%),酒精及藥物引發(fā)的分別為41例(21.13%)、24例(12.37%)。

2.1.4 并發(fā)癥分布 194例患者中,合并自發(fā)性腹膜炎81例,合并腹水70例,合并肝性腦病43例,合并上消化道出血28例,合并電解質(zhì)紊亂10例,合并肝腎綜合征7例。

2.1.5 臨床特征比較 194例CLF患者中,90 d內(nèi)死亡42例,病死率為21.65%。將194例CLF患者分為存活組(152例)與死亡組(42例),比較入院相關(guān)資料,見表1。

表1 CLF患者生存組與死亡組一般資料比較

2.2 CLF短期預(yù)后的影響因素及預(yù)后模型的構(gòu)建Z檢驗(yàn)結(jié)果提示CLF患者存活組與死亡組NEU、MPV、TG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Logistic回歸分析結(jié)果顯示NEU、MPV、TG不是影響CLF患者短期預(yù)后(90 d)的獨(dú)立預(yù)測因素(P>0.05),因此未能構(gòu)建出針對(duì)CLF患者的預(yù)后模型,原因可能是由于樣本量較少。

2.3 中醫(yī)證型分布 見表2。

表2 CLF患者中醫(yī)主要證型分布情況

2.4 中藥使用規(guī)律 見表3。

表3 CLF患者中藥使用情況

2.5 抗病毒治療對(duì)CLF臨床結(jié)局的作用 CLF患者中HBV感染患者111例,行抗病毒治療的患者72例(抗病毒組),未行抗病毒治療者39例(非抗病毒組);抗病毒組患者存活59例,死亡14例;非抗病毒組患者存活25例,死亡14例;兩組患者短期預(yù)后(90 d)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 人工肝治療對(duì)CLF臨床結(jié)局的作用 194例CLF患者中,按照CTP評(píng)分進(jìn)行分級(jí),B級(jí)50例,C級(jí)144例。B級(jí)患者中行人工肝治療者9例(人工肝組),未行人工肝治療者41例(非人工肝組);人工肝組患者存活5例,死亡4例;非人工肝組患者存活34例,死亡7例;兩組患者短期預(yù)后(90 d)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C級(jí)患者中行人工肝治療者24例(人工肝組),未行人工肝治療者120例(非人工肝組);人工肝組患者存活19例,死亡5例;非人工肝組患者存活94例,死亡26例;兩組患者短期預(yù)后(90 d)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 治療2、4周后臨床指標(biāo)的比較 在194例CLF患者中,共有55例在治療2、4周后復(fù)查了肝功能、腎功能、凝血功能,Alb、PTA與治療前比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 55例CLF患者治療前、治療2周、4周后指標(biāo)的比較

3 討論

通過本次回顧性分析,CLF主要病因?yàn)镠BV感染,在患者90 d的病死率方面,國家“十一五”科技重大專項(xiàng)的研究結(jié)果顯示CLF患者90 d病死率為31.51%[3],而本研究為21.13%。另外CLF的主要誘因有勞累、HBV相關(guān)、酒精及藥物,提示對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者在生活習(xí)慣上忌勞累,需戒酒,慎用各類肝損傷性藥物,積極進(jìn)行抗病毒治療,嚴(yán)格掌握停藥指征。

3.1 CLF患者的中醫(yī)證型及中藥使用規(guī)律 根據(jù)CLF患者中醫(yī)證型中蘊(yùn)涵的病因信息,患者的病因主要有“熱毒”“寒濕”“濕熱”“瘀血”,病位主要涉及肝(膽)、脾(胃)、腎等;正氣虧虛主要包括氣虛、血虛、陰虛、陽虛。其中“毒”主要指肝炎病毒、藥物、酒精等肝毒性物質(zhì),熱毒、濕熱、濕(痰)、瘀血既是感受“毒”邪后機(jī)體產(chǎn)生的病理性產(chǎn)物,又是導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生及進(jìn)展的內(nèi)因;“瘀”主要指肝衰竭肝內(nèi)微循環(huán)障礙[4]。同時(shí)通過對(duì)中醫(yī)藥治療CLF進(jìn)行用藥規(guī)律分析,CLF組患者中藥使用頻率前10位分別為白術(shù)、茯苓、茵陳、澤瀉、炙甘草、桂枝、梔子、甘草、白芍、趕黃草,主要有健脾利水、柔肝養(yǎng)肝、清熱涼血、利濕退黃的作用,體現(xiàn)了CLF虛實(shí)夾雜的病機(jī)。

3.2 人工肝及抗病毒治療對(duì)CLF預(yù)后的影響 人工肝治療能為自體肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件,或?yàn)榈却我浦蔡峁r(shí)間窗[1],但目前該治療手段對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的影響尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。本研究結(jié)果顯示,CLF組(CTP評(píng)分為B級(jí)和C級(jí)的患者 )中,人工肝組與非人工肝組短期預(yù)后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明人工肝治療雖有一定的短期療效,但不能改善CLF患者的臨床預(yù)后。蘇海濱等[5]研究表明抗病毒治療能顯著降低早、中期患者3及6個(gè)月的病死率。我國的指南[1]建議乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者盡早在前、早、中期啟動(dòng)抗病毒治療,療效相對(duì)較好,可提高患者的存活率。本研究結(jié)果顯示CLF患者抗病毒組與非抗病毒組90 d預(yù)后比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示抗病毒治療能夠改善患者的預(yù)后。

3.3 CLF綜合療效的評(píng)價(jià) 本回顧性研究中,患者入院后一般采用中西醫(yī)結(jié)合治療,CLF病情危重,單個(gè)臨床指標(biāo)較難評(píng)估其療效,同時(shí)CLF的療效受到多種混雜因素的影響,如病因、誘因、患者的年齡等,但研究結(jié)果顯示,治療2、4周后CLF患者的MELD評(píng)分與治療前的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示CLF患者肝功能較差,表現(xiàn)為病情緩慢進(jìn)展,短期治療后MELD評(píng)分改善不明顯,預(yù)后不良。

綜上,本研究回顧性總結(jié)CLF 患者的中醫(yī)證型規(guī)律和中藥使用特點(diǎn),評(píng)估了人工肝及抗病毒治療對(duì)CLF預(yù)后的影響,分析了患者治療2、4周后的臨床指標(biāo)的變化,認(rèn)識(shí)到CLF的病死率較高,治療難度大,早期診療是關(guān)鍵。但本研究存在一定的局限性,即樣本量較少且為單中心研究,同時(shí)單獨(dú)分析某一治療手段的療效性容易受到其他混雜因素的影響,使得研究結(jié)果存在一定的偏倚。后續(xù)需優(yōu)化研究方案,進(jìn)行大樣本、多中心研究,提高研究結(jié)果的可信度和科學(xué)性。