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    重組人生長激素治療兒童身材矮小癥的療效及安全性研究

    2023-07-04 14:16:09汪正飛楊利琦
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年17期
    關鍵詞:甲狀腺功能空腹血糖

    汪正飛 楊利琦

    [摘要]?目的?探究重組人生長激素(recombinant?human?growth?hormone,rhGH)治療兒童身材矮小癥的療效及安全性。方法?選取2015年11月至2019年11月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受rhGH治療超過2年的115例患兒,按照疾病分為特發(fā)性身材矮小癥(idiopathic?short?stature,ISS)組(n=54)及生長激素缺乏癥(growth?hormone?deficiency,GHD)組(n=61)。比較兩組患兒治療前、治療3個月、治療6個月、治療1年及治療2年時的身高、生長速率(growth?velocity,GV)、空腹血糖、游離三碘甲狀腺原氨酸(free?triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free?thyroxine,F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid?stimulating?hormone、TSH)、胰島素樣生長因子(insulin-like?growth?factor,IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like?growth?factor?binding?protein,IGFBP-3),對比rhGH治療ISS及GHD患兒的療效及安全性。結果?治療后各監(jiān)測時間點,兩組患兒的GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均顯著高于治療前(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點的兩組患兒身高均較治療前有所增加,其中治療6個月、治療1年及治療2年時GHD組患兒身高顯著高于治療前(P<0.05),治療1年及治療2年時ISS組患兒身高顯著高于治療前(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,兩組患兒TSH水平及ISS組FT3水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,GHD組FT3水平均高于治療前,其中治療6個月時,患兒FT3水平顯著高于治療前(P<0.05)。治療6個月、治療1年,兩組患兒FT4水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3個月及治療2年時,GHD組患兒FT4水平顯著低于治療前,治療3個月時,ISS組患兒FT4水平顯著低于治療前(P<0.05)。使用rhGH治療2年的患兒隨訪結果顯示,GHD組的TSH出現(xiàn)異常的發(fā)生率顯著高于ISS組(P<0.05),兩組其余指標異常發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論?rhGH能顯著提高身材矮小癥患兒身高及GV水平,安全性較高,建議臨床普及應用,但需要注意其對糖代謝及甲狀腺功能的影響。

    [關鍵詞]?重組人生長激素;身材矮小癥;空腹血糖;甲狀腺功能

    [中圖分類號]?R179??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.010

    Analysis?of?the?efficacy?and?safety?of?recombinant?human?growth?hormone?in?the?treatment?of?short?stature?in?children

    WANG?Zhengfei,?YANG?Liqi

    Department?of?Pediatrics,?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University,?Anhui?230601,?Hefei,?China

    [Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?and?safety?of?recombinant?human?growth?hormone?(rhGH)?in?the?treatment?of?short?stature?in?children.?Methods?A?total?of?115?children?who?received?rhGH?treatment?for?more?than?2?years?at?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?from?November?2015?to?November?2019?were?selected?and?divided?into?idiopathic?short?stature?(ISS)?group?(n=54)?and?growth?hormone?deficiency?(GHD)?group?(n=61).?The?height,?growth?velocity?(GV),?fasting?blood?glucose,?free?triiodothyronine?(FT3),?free?thyroxine?(FT4)?thyroid?stimulating?hormone?(TSH),?insulin-like?growth?factor?(IGF-1),?insulin-like?growth?factor?binding?protein?(IGFBP-3)?at?the?time?of?initial?treatment?were?compared?between?the?two?groups?before?treatment,?at?3?months,?6?months,?1?year?and?2?years?of?treatment.?Results?GV,?fasting?glucose,?IGF-1?and?IGFBP-3?were?significantly?higher?in?both?groups?than?those?before?treatment?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?(P<0.05).?The?height?of?children?in?both?groups?increased?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?compared?to?pre-treatment,?with?children?in?the?GHD?group?being?significantly?taller?than?that?of?pre-treatment?at?6?months,?1?year?and?2?years?of?treatment?(P<0.05),?and?the?height?of?children?in?the?ISS?group?significantly?higher?than?that?of?pre-treatment?at?1?year?and?2?years?of?treatment?(P<0.05).?The?difference?between?the?TSH?levels?of?the?children?in?both?groups?and?the?FT3?levels?in?the?ISS?group?at?all?post-treatment?monitoring?time?points?was?not?statistically?significant?compared?with?that?before?treatment(P>0.05).?The?FT3?level?in?the?GHD?group?was?higher?than?that?before?treatment?at?all?post-treatment?monitoring?time?points,?with?a?statistically?significant?difference?at?6?months?of?treatment?(P<0.05).?The?difference?between?the?FT4?levels?of?children?in?both?groups?at?6?months,?1?year?of?treatment?was?not?statistically?significant?(P>0.05),?and?the?FT4?level?of?children?in?GHD?group?at?3?months?and?2?years?of?treatment?was?significantly?lower?than?that?before?treatment;?the?FT4?level?in?the?ISS?group?at?3?months?of?treatment?was?significantly?lower?than?that?before?treatment?(P<0.05).?The?results?of?the?2-year?follow-up?of?children?treated?with?rhGH?showed?that?the?incidence?of?TSH?abnormalities?was?significantly?higher?in?the?GHD?group?than?that?in?the?ISS?group?(P<0.05),?while?the?differences?in?the?incidence?of?the?remaining?indicators?between?the?two?groups?were?not?statistically?significant?(P>0.05).?Conclusion?rhGH?can?significantly?increase?the?height?and?annual?growth?rate?of?children?with?short?stature?in?general,?it?is?safe?and?recommend?for?clinical?use,?but?attention?should?be?paid?to?its?effects?on?glucose?metabolism?and?thyroid?function.

    [Key?words]?Recombinant?human?growth?hormone;?Short?stature;?Fasting?blood?glucose;?Thyroid?function

    身材矮小是指兒童生長發(fā)育期間,身高低于同種族、同性別、同年齡正常兒童身高第3百分位或低于2個標準差的異常體型。隨著經(jīng)濟的飛速發(fā)展,兒童身高受到國內外社會和家庭的日益重視,而且身材矮小也嚴重影響兒童心理健康發(fā)展[1]。1985年美國食品與藥品管理局首次批準重組人生長激素(recombinant?human?growth?hormone,rhGH)用于治療生長激素缺乏(growth?hormone?deficiency,GHD)所致的矮小癥兒童,在2003年又被批準用于治療特發(fā)性身材矮小癥(idiopathic?short?stature,ISS)[2]。因其治療效果顯著,目前已得到了臨床的肯定,但少數(shù)患兒會出現(xiàn)一些不良反應,如糖代謝異常、心血管反應、水腫及甲狀腺功能減低等[3]。本研究旨在探討rhGH治療身材矮小癥的療效及安全性。

    1??資料與方法

    1.1??一般資料

    選取2015年11月至2019年11月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受rhGH治療超過2年的115例患兒,按照疾病分為ISS組(n=54,男37例,女17例)及GHD組(n=61,男41例,女20例)。納入標準:①年齡4~10歲;②符合2013年《基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議》[4]中GHD及ISS診斷標準;③使用rhGH治療并定期隨訪超過2年的患兒;④治療前及治療期間未發(fā)現(xiàn)合并精神疾病、腫瘤、器質性病變等其他疾病。排除標準:①不能耐受藥物治療的患兒;②曾使用其他增高藥物或促骨骼生長的藥物治療的患兒;③未能定期治療及隨訪的患兒或首診及開始用藥不在本院者;④自行停藥或隨訪時間小于2年的患兒;⑤符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[5]中性早熟診斷標準的患兒;⑥處于青春發(fā)育期的患兒。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理審批號:YJ-YW2020-060),所有患兒家屬均簽署知情同意書。

    1.2??方法

    每晚1次皮下注射rhGH進行治療的患兒于每3個月至醫(yī)院隨訪,清晨空腹測量身高,精確到0.1cm,同時抽取空腹靜脈血標本,使用德國Siemens?Dimension?EXL生化儀及原裝配套試劑檢測空腹血糖,采用羅氏的cobas?801全自動免疫分析儀及其原裝試劑盒(羅氏診斷公司,Roche?Diagnostics-GmbH)檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(free?triiodothyronine,F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free?thyroxine,F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid?stimulating?hormone、TSH),采用上海科華實驗系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的KHB?ST-360酶標儀,美國R&D公司提供的型號為DG100試劑盒檢測胰島素樣生長因子(insulin-like?growth?factor,IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like?growth?factor?binding?protein,IGFBP-3)。連續(xù)收集患兒治療前、治療3個月、治療6個月、治療1年及治療2年臨床監(jiān)測指標進行回顧性分析。

    1.3??統(tǒng)計學方法

    采用SPSS?25.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析,計量資料以均數(shù)±標準差()表示,組間比較采用t檢驗,多時間點比較采用單因素方差分析;計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2??結果

    2.1??GHD患兒的各項監(jiān)測指標水平比較

    治療后各監(jiān)測時間點,患兒GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,患兒身高均高于治療前,其中治療6個月、治療1年及治療2年時患兒身高與治療前相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,患兒TSH水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后各監(jiān)測時間點,患兒FT3水平均高于治療前,其中治療6個月時,患兒FT3水平顯著高于治療前(P<0.05),治療6個月、治療1年時,患兒FT4水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3個月及治療2年時,GHD組患兒FT4水平低于治療前,治療3個月時,ISS組患兒FT4水平低于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

    2.2??ISS患兒的各項監(jiān)測指標水平比較

    治療后各監(jiān)測時間點,患兒GV、空腹血糖、IGF-1、IGFBP-3均高于治療前,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,患兒身高均高于治療前,其中治療1年、治療2年時患兒身高與治療前相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后各監(jiān)測時間點,患兒FT3、TSH水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個月、治療1年及治療2年時,患兒FT4水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療3個月時,患兒FT4水平低于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

    2.3??GV比較

    兩組患兒的GV隨著rhGH治療時間的增加而逐漸降低,但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

    2.4??不良事件發(fā)生率比較

    使用rhGH治療2年的患兒隨訪檢測過程中,GHD組的TSH異常發(fā)生率顯著高于ISS組(P<0.05),兩組其余指標異常發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

    3??討論

    rhGH作為一種人工合成的生長激素,一方面通過誘導靜止期軟骨細胞向增殖期軟骨細胞轉化,使患兒增殖期軟骨細胞增殖、分化增加,從而有效促進骨生長、延長骨長度[6-7],另一方面刺激肝細胞分泌IGF-1,IGFBP-3可特異性結合IGF-1,促進骨骼生長和蛋白質合成,調節(jié)機體代謝,對生長發(fā)揮促進作用[8]。舒靜娜等[9]研究表明可利用IGFBP-3、IGF-1兩項指標來評價rhGH治療身材矮小癥的治療效果。本研究結果顯示,治療2年后患兒身高、GV、IGF-1、IGFBP-3較治療前均顯著升高,與上述研究結果一致。另外,本研究結果顯示,rhGH對兩組患兒治療效果比較,差異無統(tǒng)計學意義,并且兩組患兒的GV隨著治療時間延長而下降,其原因可能與藥物耐受、藥物吸收及生長激素對機體的負反饋有關。

    本研究結果顯示,治療2年后患兒空腹血糖水平較治療前升高,但治療6個月與治療3個月時空腹血糖水平相比,差異無統(tǒng)計學意義,且血糖值在幾乎全部在正常值范圍,其中GHD組患兒僅有1例出現(xiàn)空腹血糖異常,ISS組患兒有4例血糖異常,但停藥復查3~5d后均恢復正常。國外有研究表明,長期使用rhGH可能會引起胰島素抵抗,并且可能抑制糖吸收,同時刺激脂肪分解,抑制糖轉換為其他物質,出現(xiàn)空腹血糖濃度升高[10],與本研究結果一致。但喻琴等[11]研究結果顯示rhGH治療后患兒的空腹血糖與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義。研究結果不同的原因可能與飲食習慣、地區(qū)差異、飲食結構改變等相關。但不可否認的是,在rhGH治療過程中需要定期監(jiān)測空腹血糖水平。

    垂體甲狀腺軸功能異常是rhGH治療身材矮小患兒常見的不良反應之一。有文獻報道,在接受rhGH治療的患兒中可出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退,主要表現(xiàn)為甲狀腺素水平下降,但TSH不變[12]。本研究結果顯示,rhGH治療2年后患兒FT3、TSH水平與治療前相比,差異無統(tǒng)計學意義,但GHD組治療6個月時患兒FT3水平較治療前相比顯著升高,ISS組及GHD組在治療3個月時出現(xiàn)FT4一過性降低,與鄭方圓等[13]研究結果一致,分析原因可能是外源性rhGH會刺激下丘腦分泌生長抑素,使垂體對下丘腦來源的TRH反應遲鈍,減少TSH的分泌。另外rhGH可能增加甲狀腺素的利用和轉換,使其合成下降,導致FT4水平下降[14]。有研究表明左甲狀腺素片聯(lián)合生長激素治療,比單用生長激素療效更好[15],但目前臨床應用仍較少,且兩藥聯(lián)用是否會出現(xiàn)不良反應尚未明確,有待進一步探討。

    綜上所述,rhGH治療能顯著提高ISS患兒身高及年生長速率,可通過監(jiān)測IGF-1、IGFBP-3水平評價其治療療效,安全性較高,不良事件發(fā)生率低,但仍需要注意對糖代謝及甲狀腺功能的影響,定期進行檢測。

    [參考文獻][1] 熊菲,?黃麗麗,?楊凡.?學齡期矮身材兒童及家長的心理狀況分析[J].?中國兒童保健雜志,?2018,?26(6):?594–596,?601.

    [8] 黃麗萍.?重組人生長激素治療矮小癥的臨床療效及其安全性[J].?臨床合理用藥?2021,?14(3):?105–107.

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