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    兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析

    2023-07-04 10:00:54李秀芩趙鴿賈佳謝潭楊林張大
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2023年15期
    關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)

    李秀芩 趙鴿 賈佳 謝潭 楊林 張大

    [摘要]?目的?探討兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素及其對(duì)無(wú)進(jìn)展生存(progression-free?survival,PFS)的影響。方法?選取2020年1~12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的97例NB患兒進(jìn)行回顧性研究,根據(jù)2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展與否分為復(fù)發(fā)進(jìn)展組(n=33)和非復(fù)發(fā)進(jìn)展組(n=64),分析影響兒童NB?2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,比較不同因素的PFS率。結(jié)果?N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)、國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(international?neuroblastoma?staging?system,INSS)NB分期是兒童NB?2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。N-Myc基因擴(kuò)增患兒的復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為非基因擴(kuò)增患兒的2.676倍(P<0.05),INSS分期Ⅳ期患兒的復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為INSS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的4.308倍(P<0.05)。生存分析顯示,N-Myc基因擴(kuò)增患兒中位PFS為18個(gè)月,N-Myc基因擴(kuò)增和未擴(kuò)增患兒18個(gè)月PFS率分別為(46.7±12.9)%、(76.4±5.2)%。INSS?Ⅳ期患兒中位PFS為23個(gè)月,Ⅳ期和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒23個(gè)月PFS率分別為(56.3±7.2)%、(87.8±4.7)%,不同INSS分期NB患兒PFS率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論?復(fù)發(fā)進(jìn)展是影響NB預(yù)后的關(guān)鍵因素,N-Myc擴(kuò)增和INSS分期均為NB復(fù)發(fā)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且PFS率更低。

    [關(guān)鍵詞]?神經(jīng)母細(xì)胞瘤;N-Myc基因;INSS分期;復(fù)發(fā);無(wú)進(jìn)展生存

    [中圖分類號(hào)]?R739.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.009

    Risk?factors?analysis?for?recurrence?or?progression?within?2?years?in?children?with?neuroblastoma

    LI?Xiuqin,?ZHAO?Ge,?JIA?Jia,?XIE?Tan,?YANG?Lin,?ZHANG?Da

    Department?of?Pediatric?Surgery,?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhengzhou?University,?Zhengzhou?450052,?Henan,?China

    [Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?for?recurrence?or?progression?of?neuroblastoma?(NB)?within?2?years?and?their?influence?on?progression-free?survival?(PFS).?Methods?A?retrospective?analysis?was?performed?for?the?clinical?data?of?97?children?with?NB?who?were?admitted?to?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhengzhou?University?from?January?to?December?2020.?According?to?the?presence?or?absence?of?recurrence?or?progression,?they?were?divided?into?recurrent?or?progression?group?with?33?children?and?non-recurrence?or?progression?group?with?64?children.?The?risk?factors?for?recurrence?or?progression?within?2?years?were?analyzed,?and?PFS?was?compared?between?the?children?with?different?risk?factors.?Results?N-Myc?amplification?status?and?international?neuroblastoma?staging?system?(INSS)?stage?were?risk?factors?for?NB?recurrence?or?progression?within?2?years.?The?risk?of?recurrence?of?N-Myc?gene?amplification?was?2.676?times?than?that?of?non-amplification?(P<0.05).?In?the?stage?of?INSS?Ⅳ?stage,?the?risk?of?recurrence?or?progression?was?4.308?times?than?that?of?INSSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs?stage?(P<0.05).?The?survival?analysis?showed?a?median?PFS?period?of?18?months?in?N-Myc?gene?amplifiers?and?an?18?months?PFS?rate?of?(46.7±12.9)%,?and?(76.4±5.2)%,?respectively.?The?median?PFS?period?of?children?with?INSS?stage?Ⅳ?was?23?months,?and?the?PFS?rate?at?23?months?of?stage?Ⅳ?group?and?stage?Ⅰ,?Ⅱ,?Ⅲ?and?Ⅳs?groups?were?(56.3±7.2)%?and?(87.8±4.7)%,?respectively.?The?difference?in?PFS?rate?in?different?INSS?stages?with?NB?was?significant?(P<0.05).?Conclusion?Recurrence?or?progression?is?a?key?factor?affecting?NB?prognosis?in?children,?with?both?N-Myc?gene?amplification?and?INSS?stage?being?independent?risk?factors?for?relapse?progression?and?a?lower?PFS?rate.

    [Key?words]?Neuroblastoma;?N-Myc?gene;?INSS?stage;?Recurrence;?Progression-free?survival

    神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童常見(jiàn)的顱外實(shí)體惡性腫瘤,占所有兒童腫瘤的8%~10%,致死率高達(dá)兒童腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)的15%[1]。在手術(shù)、放化療、干細(xì)胞移植、免疫治療等多學(xué)科聯(lián)合治療模式下,兒童NB總體預(yù)后已明顯改善,但仍有50%~60%的高危NB患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展甚至死亡,且無(wú)有效的治愈方案,復(fù)發(fā)后的生存率較低[2-4]。NB復(fù)發(fā)進(jìn)展是影響預(yù)后的重要因素,目前其復(fù)發(fā)機(jī)制尚不清楚。本研究分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年1~12月收治的NB患兒97例,總結(jié)病例特點(diǎn)并分析其2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1??資料與方法

    1.1??臨床資料

    回顧性分析2020年1~12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診并治療的97例NB患兒的臨床資料,隨訪至2022年1月31日。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]:①根據(jù)病理或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),二者之一可確診。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤組織光鏡能明確診斷NB或節(jié)細(xì)胞NB,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨髓涂片或活檢顯示特征性NB,伴有尿液(或血清)兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物明顯升高;②臨床病理資料及隨訪記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①確診后立即放棄治療;②病歷信息不完整,包括臨床病理資料不完整及失訪。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)(倫理審批號(hào):2022-KY-1192-001),入選患兒家長(zhǎng)均簽署書面知情同意書。

    1.2??治療方法

    所有患兒基于CCCG-2009-神經(jīng)母細(xì)胞瘤方案[5]并根據(jù)年齡、國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(international?neuroblastoma?staging?system,INSS)、N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)分為低危組25例、中危組14例、高危組9例和極高危組49例。低危組治療采用手術(shù)+觀察,中危組治療采用長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+阿霉素與長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷方案交替進(jìn)行,高危組治療采用長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷與異環(huán)磷酰胺+阿霉素+卡鉑方案交替進(jìn)行,極高危組治療采用環(huán)磷酰胺+去甲柔紅霉素+長(zhǎng)春新堿+美司鈉方案;中危組、高危組和極高危組化療結(jié)束后均行13-順式-維甲酸共6個(gè)月。中危組化療前或化療中(2~4個(gè)療程)擇期手術(shù),術(shù)后化療至獲得完全緩解(complete?response,CR)或極好的部分緩解(very?good?partial?response,VGPR)后4個(gè)療程,總療程數(shù)不超過(guò)10個(gè),必要時(shí)行二次手術(shù)。高危組化療前或化療中(2~4個(gè)療程)擇期手術(shù),術(shù)后化療至獲得CR或VGPR后4個(gè)療程,總療程數(shù)不超過(guò)12個(gè)。極高危組化療過(guò)程中(4~6個(gè)療程)擇期手術(shù),術(shù)后化療至獲得CR或VGPR后4個(gè)療程,總療程數(shù)不超過(guò)12個(gè)。

    1.3??觀察指標(biāo)

    主要觀察指標(biāo)為性別、年齡、初診時(shí)的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific?enolase,NSE)、血清乳酸脫氫酶(lactate?dehydrogenase,LDH)、腫瘤原發(fā)部位、骨轉(zhuǎn)移、骨髓轉(zhuǎn)移、N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)、INSS分期、危險(xiǎn)度分組、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(初診和復(fù)發(fā))等。無(wú)進(jìn)展生存(progression-free?survival,PFS)定義為以確診腫瘤時(shí)間為起點(diǎn),患兒出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的時(shí)間為終點(diǎn),此段時(shí)間的生存率即PFS率。

    1.4??隨訪內(nèi)容

    患兒治療結(jié)束后通過(guò)門診復(fù)查或電話隨訪,電話隨訪內(nèi)容包括患兒的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變并詢問(wèn)變化的時(shí)間和是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展及任何原因所致的死亡。隨訪時(shí)間截止至2022年1月31日。

    1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS?21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q1,Q3)]表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法,危險(xiǎn)因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,采用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2??結(jié)果

    2.1??兒童NB?2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的單因素分析

    共納入NB患兒97例,年齡中位數(shù)3(0~13)歲。復(fù)發(fā)進(jìn)展組33例,非復(fù)發(fā)進(jìn)展組64例,兩組患兒的年齡、NSE、骨髓轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)、INSS分期比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組患兒的性別、原發(fā)部位、LDH比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    2.2??兒童NB?2年內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展的Cox回歸模型分析

    對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、NSE、骨髓轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、INSS分期、N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)采用Cox回歸模型分析,結(jié)果顯示,INSS分期、N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)是NB復(fù)發(fā)進(jìn)展的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。INSS分期Ⅳ期患兒的復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的4.308倍(95%CI:1.233~15.050,P<0.05);N-Myc基因擴(kuò)增NB患兒復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為未擴(kuò)增患兒的2.676倍(95%CI:1.159~6.208,P<0.05),見(jiàn)表2。

    2.3??生存分析

    通過(guò)對(duì)N-Myc基因擴(kuò)增狀態(tài)、INSS分期進(jìn)行Kaplan-Meier分析,結(jié)果顯示,N-Myc基因擴(kuò)增者中位PFS為18(10~24)個(gè)月,PFS率(46.7±12.9)%,未擴(kuò)增者18個(gè)月PFS率(76.4±5.2)%。INSS分期Ⅳ期患兒的中位PFS為23(3~24)個(gè)月,PFS率(56.3±7.2)%;INSS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的PFS率(87.8±4.7)%,不同INSS分期NB患兒的PFS率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    3??討論

    NB起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞,具有高度異質(zhì)性,從局限性、自發(fā)消退到經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合強(qiáng)化治療仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡,復(fù)發(fā)進(jìn)展后患兒預(yù)后較差,5年總生存(overall?survival,OS)率不超過(guò)20%,治療后復(fù)發(fā)為影響NB患兒預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一[6]。本研究結(jié)果提示,NB中位復(fù)發(fā)進(jìn)展時(shí)間為18.7個(gè)月,80%的高?;純涸诖_診后的2年內(nèi)復(fù)發(fā)。Santana等[7]對(duì)91例高危NB患兒進(jìn)行10年隨訪,結(jié)果66例患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間18.3個(gè)月,復(fù)發(fā)后的5年生存率約(11.0±1.4)%。London等[3]基于國(guó)際NB危險(xiǎn)組數(shù)據(jù)庫(kù)(n=8800)發(fā)現(xiàn),2266例(25.8%)患兒經(jīng)歷首次進(jìn)展/復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)進(jìn)展的中位時(shí)間為13.2個(gè)月,首次進(jìn)展/復(fù)發(fā)的5年生存率為(20±1)%,確診后6~18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。

    N-Myc基因擴(kuò)增在縮短細(xì)胞生長(zhǎng)周期及抑制腫瘤成熟方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,與腫瘤的快速進(jìn)展密切相關(guān),是影響NB患兒預(yù)后不良的重要因素[9-11]。Basta等[8]對(duì)159例高危NB患兒的N-Myc基因資料進(jìn)行研究,結(jié)果顯示PFS時(shí)間為4.7個(gè)月,復(fù)發(fā)后中位生存期8.4個(gè)月,且N-Myc基因擴(kuò)增是復(fù)發(fā)后OS的獨(dú)立因素。李凡等[12]對(duì)49例經(jīng)綜合治療達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)的NB患兒進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)N-Myc蛋白表達(dá)陽(yáng)性患兒的OS及無(wú)復(fù)發(fā)生存率均顯著低于N-Myc蛋白表達(dá)陰性的患兒,且N-Myc蛋白表達(dá)陽(yáng)性的患兒在CR后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是N-Myc蛋白表達(dá)陰性患兒的3.187倍,為復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果一致。本組病例的N-Myc擴(kuò)增者18個(gè)月PFS率(46.7%)低于李凡等[12]N-Myc蛋白表達(dá)陽(yáng)性患兒的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(55.6%),可能與本組將疾病進(jìn)展患兒納入生存分析有關(guān),但整體而言,結(jié)果均提示N-Myc擴(kuò)增的NB患兒預(yù)后不佳。

    Ⅳ期(除Ⅳs期外)NB伴隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,僅依靠化療、手術(shù)或放療等傳統(tǒng)模式難以控制Ⅳ期NB患兒的進(jìn)展[13]。國(guó)外報(bào)道Ⅳ期NB患兒在完成多學(xué)科聯(lián)合治療后5年OS率為60.0%,高于國(guó)內(nèi)5年OS率(<30%)[14-16]。國(guó)內(nèi)各中心Ⅳ期NB預(yù)后數(shù)據(jù)不完全相同,總體Ⅳ期NB患兒預(yù)后不佳[4]。

    綜上,復(fù)發(fā)進(jìn)展是影響NB患兒預(yù)后的關(guān)鍵因素,N-Myc擴(kuò)增和INSS分期均為NB患兒復(fù)發(fā)進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素且PFS率更低。

    [參考文獻(xiàn)][1] PARK?J?R,?EGGERT?A,?CARON?H.?Neuroblastoma:?Biology,?prognosis,?and?treatment[J].?Hematol?Oncol?Clin?North?Am,?2010,?24(1):?65–86.

    [6] QIU?B,?MATTHAY?K?K.?Advancing?therapy?for?neuroblastoma[J].?Nat?Rev?Clin?Oncol,?2022,?19(8):?515–533.

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