血清膽紅素水平對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的診斷價值

趙曉芬 高國生 嚴旺

[摘要]?目的?觀察血清膽紅素水平與急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）靜脈溶栓后出血轉化（hemorrhagic?transformation，HT）的關系，并探討其診斷價值。方法?回顧性分析2020年1月至2021年12月寧波市第二醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的AIS患者107例，根據溶栓后24h內隨訪的頭顱計算機斷層掃描（computed?tomography，CT）或磁共振成像（magnetic?resonance?imaging，MRI）檢查結果是否發(fā)生HT，將入選患者分為HT組（n=32）和非HT組（n=75），對可能的HT危險因素行單因素和多因素Logistic回歸分析，采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評估其對AIS患者靜脈溶栓后HT預測的效能。結果?單因素分析顯示，HT組與非HT組AIS患者的血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、吸煙史、入院時美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素分析顯示，血清總膽紅素、吸煙史、入院時NIHSS評分均為AIS患者靜脈溶栓后HT的獨立危險因素[OR=1.097（1.028～1.171）、4.238（1.002～17.928）、1.061（1.009～1.114），P<0.05]。ROC曲線顯示，總膽紅素、入院時NIHSS評分及聯合預測模型預測HT的曲線下面積分別為0.643、0.698、0.769。結論?血清膽紅素水平與AIS患者靜脈溶栓后HT發(fā)生風險相關，可作為HT的風險預測因子，聯合吸煙、入院時NIHSS評分可提高預測效能。

[關鍵詞]?膽紅素；美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表評分；急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；出血轉化

[中圖分類號]?R743??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.007

Diagnostic?value?of?serum?bilirubin?in?hemorrhagic?transformation?patients?after?treatment?of?intravenous?thrombolysis?for?acute?ischemic?stroke

ZHAO?Xiaofen1，?GAO?Guosheng2，?YAN?Wang3

1.Department?of?Intensive?Care?Unit，?NBU?Health?Science?Center，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Clinical?Laboratory，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China;?3.?Department?of?Neurology，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?relationship?between?serum?bilirubin?and?hemorrhagic?transformation?（HT）?after?intravenous?thrombolysis?in?acute?ischemic?stroke?（AIS）?patients，?and?explore?the?diagnostic?value.?Methods?A?total?of?107?AIS?patients?treated?with?thrombolysis?from?January?2020?to?December?2021?were?selected.?According?to?the?image?of?HT?in?the?follow-up?brain?computed?tomography?（CT）?or?magnetic?resonance?imaging?（MRI）?scan?within?24?hours?after?thrombolysis，?was?separated?patients?into?HT?group?（n=32）?and?the?non-HT?group?（n=75）.?The?univariate?analysis?and?multivariate?Logistic?regression?was?performed?to?analyze?the?risk?factors?of?HT.?Receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?plotted?to?evaluate?the?HT?predicting?efficacy?in?AIS?patients?after?intravenous?thrombolysis.?Results?Univariate?analysis?showed?that?the?difference?in?serum?total?bilirubin，?direct?bilirubin，?indirect?bilirubin?level，?smoking?history?and?National?Institutes?of?Health?stroke?scale?（NIHSS）?score?at?admission?between?HT?group?and?non-HT?group?were?statistally?significant（P<0.05）.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?serum?total?bilirubin?level，?smoking?and?the?baseline?NIHSS?score?were?independent?risk?factors?for?HT?（OR=1.097，?95%CI：1.028～1.171;?4.238，?95%CI：?1.002～17.928;?1.061，?95%CI：?1.009～1.114，?P<0.05）.?The?area?under?ROC?curve?of?serum?total?bilirubin，?baseline?NIHSS?score?and?the?combined?model?were?0.643，?0.698，?0.769?respectively.?Conclusion?Serum?total?bilirubin?is?associated?with?the?risk?of?HT?after?intravenous?thrombolysis?in?AIS?patients，?and?can?be?used?as?a?risk?predictor?for?HT.?Combined?with?smoking?and?baseline?NIHSS?score，?serum?total?bilirubin?can?improve?the?predictive?accuracy?for?HT.

[Key?words]?Total?bilirubin;?NIHSS?score;?Acute?ischemic?stroke;?Intravenous?thrombolysis;?Hemorrhagic?transformation

急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）系腦內供血動脈狹窄或閉塞引起腦內血液急性供應障礙，導致局限性腦組織缺血缺氧性壞死或軟化的一類腦血管疾病[1]。早期應用阿替普酶靜脈溶栓治療是改善甚至恢復梗阻腦血管血流的有效手段之一。出血轉化（hemorrhagic?transformation，HT）是靜脈溶栓的嚴重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生可導致患者神經功能惡化，嚴重影響患者預后[2]。探尋AIS患者HT發(fā)生的關鍵生物標志物可能有助于識別高危人群，更好地指導臨床治療工作，改善患者預后[3]。膽紅素作為血紅素的生理代謝產物，低濃度時有抗氧化作用，對神經系統(tǒng)發(fā)揮保護作用，而高濃度時有神經毒性。已有較多的文獻報道血清膽紅素與AIS患者的嚴重程度和預后相關[4-6]。但目前關于血清膽紅素與靜脈溶栓后HT的關系尚未明確。本研究回顧性分析接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者的血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平，并分析血清膽紅素水平與溶栓后HT的關系，評估血清膽紅素對AIS患者溶栓治療后HT的預測效能，現報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選擇2020年1月至2021年12月寧波市第二醫(yī)院神經內科收治的行靜脈溶栓治療的107例AIS患者為研究對象，根據靜脈溶栓后是否發(fā)生HT將患者分為HT組（n=32）和非HT組（n=75）。納入標準：①年齡>18歲；②局灶性神經功能缺損，且影像學有對應的責任病灶；③發(fā)病4.5h內接受阿替普酶靜脈溶栓治療；④靜脈溶栓后均復查頭顱計算機斷層掃描（computed?tomography，CT）或磁共振成像（magnetic?resonance?imaging，MRI）；⑤符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標準[7]。排除標準：①入院即合并出血性腦血管??；②合并嚴重心、肝、腎器官功能障礙的患者；③因顱腦外傷、感染、腦血管畸形、惡性腫瘤、免疫性疾病等其他原因所致的腦卒中。HT診斷標準：溶栓后24h內隨訪CT發(fā)現但初始頭部CT或MRI未發(fā)現的顱內出血，不論有無神經功能的惡化。本研究中的顱內出血包括出血性梗死（hemorrhagic?infarction，HI）、實質出血（parenchymal?hemorrhage，PH）兩大類，HI為沿梗死灶邊緣小點狀出血和梗死區(qū)內片狀無占位效應出血或多個融合的點狀出血，PH包括血腫<梗死面積的30%并有輕微占位效應的出血和血腫>梗死面積的30%并有明顯占位效應的出血或遠離梗死灶的出血，但不包括梗死區(qū)遠隔部位出血和發(fā)生在蛛網膜下腔、硬膜下和腦室出血等情況[8]。本研究經寧波市第二醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：YJ-NBEY-KY-?2022-026-01）。

1.2??研究方法

1.2.1??一般資料收集??收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、冠心病、腦梗死既往史、吸煙史、飲酒史、入院時美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評分。

1.2.2??實驗室指標檢測??患者溶栓前采集空腹靜脈血，檢測纖維蛋白原、鐵蛋白、白細胞計數、超敏C反應蛋白、肌酐、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平。生化指標檢測采用ADVIA2400全自動生化分析儀，膽紅素試劑盒購自寧波普瑞柏生物技術有限公司。

1.2.3??靜脈溶栓治療??所有患者入院后給予吸氧、控制性降壓、改善腦循環(huán)等基礎治療，盡量避免動脈血壓檢測、留置導尿管等侵入性操作，在此基礎上給予阿替普酶（注冊證號：S20020034，生產單位：Boehringer?Ingelheim?Pharma?GmbH?&?Co.KG，規(guī)格50mg/支）靜脈溶栓治療，使用劑量0.9mg/kg，前10min靜脈緩慢推注總量的10%，余量以輸液泵在1h內輸注完畢。

1.3??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理及分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差（?）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Student's?t檢驗；計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。溶栓后發(fā)生HT情況作為因變量，應用多因素Logistic回歸分析探討影響AIS患者溶栓后發(fā)生HT的危險因素。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線），計算其曲線下面積（area?under?the?curve，AUC），P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的基線資料比較

兩組患者的吸煙、入院時NIHSS評分、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動、腦梗死既往史、飲酒史、纖維蛋白原、鐵蛋白、白細胞計數、超敏C反應蛋白、肌酐、血糖、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??AIS患者靜脈溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析

以AIS患者靜脈溶栓后是否發(fā)生HT為因變量，以吸煙史、入院時NIHSS評分、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，吸煙史（OR=4.238，95%CI：1.002～17.928）、入院時NIHSS評分（OR=1.061，95%CI：1.009～1.114）、總膽紅素（OR=1.097，95%CI：1.028～1.171）與AIS患者靜脈溶栓后HT的發(fā)生獨立相關（P≤0.05），見表2。

2.3??總膽紅素對AIS患者靜脈溶栓后HT的預測價值

單變量ROC曲線分析結果顯示，總膽紅素、入院時NIHSS評分預測AIS患者靜脈溶栓后HT的AUC分別為0.643（95%CI：0.518～0.768，P<0.05）、0.698（95%CI：0.592～0.803，P<0.05）。多變量ROC曲線分析結果顯示，基于吸煙、入院時NIHSS評分和總膽紅素的聯合預測模型預測AIS患者靜脈溶栓后HT的AUC為0.796（95%CI：0.677～0.860，P<0.05），見圖1。

3??討論

靜脈溶栓后HT發(fā)生的病理生理機制較復雜，尚不完全明確，目前認為主要與梗死后缺血性損傷、再灌注損傷、血–腦脊液屏障破壞和凝血功能紊亂相關[9-11]，而尋找基于病理生理機制的HT相關生物標志物一直受到臨床極大的關注。

膽紅素是血紅素的生理分解代謝產物，可根據是否與葡萄糖醛酸結合分為結合膽紅素（直接膽紅素）和未結合膽紅素（間接膽紅素）。Wang等[4]報道血清膽紅素水平是早期診斷AIS預后不良的一種良好的生物標志物，且血清總膽紅素水平升高與腦卒中的嚴重程度相關[5]。Jian等[12]報道總膽紅素是AIS患者接受機械取栓治療后發(fā)生HT的獨立危險因素，是一項全新的HT預測因子。本研究結果顯示，AIS靜脈溶栓后HT與血清總膽紅素水平升高相關，納入總膽紅素指標后的聯合預測模型可明顯改善傳統(tǒng)危險因素對HT的識別能力[13]。

缺血性腦卒中后會伴隨一系列復雜的病理生理反應，包括氧化應激損傷、炎癥反應、血–腦脊液屏障的破壞、谷氨酸興奮性毒性和鈣超載等，這一系列事件最終導致細胞凋亡與壞死、血管內皮細胞損傷、基底膜降解，神經血管功能和結構受到破壞，血管的通透性增加、血–腦脊液屏障完整性受到破壞，血液滲出進入組織間隙從而導致HT[14-15]。膽紅素的神經毒性可加重腦梗死后所致的神經元缺血性損傷。膽紅素是一種強大的抗氧化劑，可較好地反映AIS后氧化應激反應的強度，但過度的氧化應激可導致缺血性神經元壞死[16-18]；高膽紅素血癥引起線粒體功能紊亂，引起神經元能量代謝異常，最終導致細胞凋亡[19]；膽紅素還可顯著誘導膠質細胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）和誘導型一氧化氮合酶（inducible?nitric?oxide?synthase，iNOS）等促炎因子，抑制膠質細胞分泌白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等抗炎因子，從而導致神經毒性[20]。

膽紅素作為脂溶性小分子，可富集并穿透神經元細胞膜及細胞器膜，通過影響細胞膜的脂質極性和流動性造成膜通透性提高，損害血–腦脊液屏障的完整性[21]。血–腦脊液屏障是維持腦組織內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關鍵結構，是位于腦血管與腦組織間的一個復雜結構，是腦組織與周圍環(huán)境進行物質交換的通道，可選擇性通過某些物質進入腦組織，升高的膽紅素增加血管通透性，引起血–腦脊液屏障功能障礙。

總之，AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT與血清總膽紅素相關，其機制可能與過度的氧化應激損傷、炎癥反應、膠質細胞增生產生的神經毒性加劇神經元缺血性損傷、血–腦脊液屏障的通透性增加相關。

[參考文獻][1] SAINI?V，?GUADA?L，?YAVAGAL?D?R.?Global?epidemiology?of?stroke?and?access?to?acute?ischemic?stroke?interventions[J].?Neurology，?2021，?97（20?Suppl?2）：?S6-S16.

[3] 中華醫(yī)學會神經病學分會，?中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.?中國急性腦梗死后HT診治共識2019[J].?中華神經科雜志，?2019，?52（4）：?252–265.