腦梗死靜脈溶栓并發(fā)嚴(yán)重出血預(yù)警模型建立及相關(guān)問題探討

□ 金潔 JIN Jie 陸琦 LU Qi 潘學(xué)威 PAN Xue-wei

急性腦梗死(acute cerebral infarct)是臨床較為常見的腦血管疾病，其主要是因腦組織部分區(qū)域突發(fā)不同程度的血液供應(yīng)障礙，繼而導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺氧、缺血[1-2]。急性腦梗死具有患病率高、致殘率高、治愈率低以及病死率高等特點(diǎn)，該病不僅是影響中老年人群生命健康的常見疾病，亦是影響人們健康的公共衛(wèi)生問題[3]?，F(xiàn)階段靜脈溶栓是治療急性腦梗死的主要手段，通過靜脈溶栓不僅能夠有效挽救缺血半暗帶，改善患者臨床癥狀，亦有助于降低患者致殘率和致死率[4-5]。而出血轉(zhuǎn)化作為靜脈溶栓治療后的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者病情加速進(jìn)展，增加預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者亦會(huì)因出血死亡，繼而限制了溶栓方案的應(yīng)用[6-7]。因此，探究靜脈溶栓治療后并發(fā)嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素對(duì)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的臨床防治工作尤為重要[8]。目前，雖然國內(nèi)外有關(guān)靜脈溶栓治療后并發(fā)嚴(yán)重出血的相關(guān)研究較多，但不同研究間的研究結(jié)果不盡相同，且多數(shù)研究均采用傳統(tǒng)的多因素Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型，同時(shí)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果并未給予進(jìn)行驗(yàn)證[9]?；陔S機(jī)森林算法可考慮多種預(yù)測(cè)因素之間的非線性關(guān)系，亦可從多種危險(xiǎn)因素中有效識(shí)別相對(duì)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。基于此，本研究將其用于腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)中，試圖尋找嚴(yán)重出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，并結(jié)合上述因素建立嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，以期分析出嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)因素的貢獻(xiàn)權(quán)重，使醫(yī)務(wù)人員提前做好相應(yīng)預(yù)防措施。

資料與方法

1.一般資料?；仡櫺赃x取2021 年3 月—2022 年6 月在我院治療的310 例腦梗死靜脈溶栓患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有受試者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18 歲；(3)發(fā)病至溶栓時(shí)間小于4.5 小時(shí)；(4)臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有顱內(nèi)出血；(2)合并腦血管畸形、惡性腫瘤以及其它顱內(nèi)疾?。?3)存在精神類疾病病史或伴有顱腦創(chuàng)傷、顱腦手術(shù)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.方法。靜脈溶栓：所有患者均給予阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療，應(yīng)用劑量根據(jù)0.9mg/kg 計(jì)算，最大劑量需≤90mg，10%的總劑量于1 分鐘內(nèi)以靜脈推注，90%總劑量在1 小時(shí)內(nèi)以微泵靜脈泵入。根據(jù)患者是否發(fā)生嚴(yán)重出血將其分為嚴(yán)重出血組和非嚴(yán)重出血組，并收集臨床資料，包括：(1)基本信息：年齡、性別、居住地、文化程度、飲酒史、抽煙史；(2)基礎(chǔ)疾?。焊哐Y、腦卒中、糖尿病、高血壓；(3)其他：抗凝治療、抗血小板治療、溶栓前NIHSS 評(píng)分、梗死面積、房顫、腦白質(zhì)疏松。采用多因素Logistic 回歸模型和隨機(jī)森林模型篩選腦梗死靜脈溶栓并發(fā)嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素，繼而采用R(R3.5.3)構(gòu)建決策樹重要性評(píng)分及排序同時(shí)評(píng)價(jià)兩種模型的預(yù)測(cè)效能。

3.相關(guān)定義。(1)出血性轉(zhuǎn)化[12]：所有受試者溶栓24小時(shí)后行頭顱CT 復(fù)查，如果患者病情出現(xiàn)變化時(shí)，則給予患者復(fù)查頭顱CT，所有受試者溶栓24 小時(shí)至36 小時(shí)內(nèi)需完成MRI 檢查，如果患者在溶栓治療后7 天內(nèi)通過CT 或MRI 檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血?jiǎng)t評(píng)定為出血性轉(zhuǎn)化。(2)糖尿病：患者空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L；或糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中服糖后2 小時(shí)血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L 即可進(jìn)行判斷；(3)高血壓：舒張壓≥90 mmHg，收縮壓≥140 mmHg 即可進(jìn)行判斷；(4)心房顫動(dòng)：伴有房顫史或入院后通過心電圖檢測(cè)伴有持續(xù)性房顫或陣發(fā)性房顫。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用SPSS 22.0 數(shù)據(jù)處理軟件分析數(shù)據(jù)，卡方檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為p＜0.05，采用多因素Logistic 回歸和隨機(jī)森林模型分析腦梗死靜脈溶栓并發(fā)嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨機(jī)森林模型采用R(R3.5.3)軟件包，應(yīng)用Random Forest 程序包，建立決策樹模型；采用MedCalc 軟件制作ROC 曲線。

結(jié)果

1.腦梗死靜脈溶栓患者嚴(yán)重出血發(fā)生情況。在310例腦梗死靜脈溶栓患者中，有35 例患者發(fā)生了嚴(yán)重出血，有275 例患者未發(fā)生嚴(yán)重出血，嚴(yán)重出血發(fā)生率為11.29%(35/310)。

2.嚴(yán)重出血組和非嚴(yán)重出血組患者的臨床資料對(duì)比。兩組年齡、性別、居住地、文化程度、飲酒史、抽煙史、高血脂癥、腦卒中、等資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，而糖尿病、高血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評(píng)分、房顫、腦白質(zhì)疏松等資料對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，見表1。

表1 患者基本情況[n(%)]

3.腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的多因素Logistic回歸分析。將腦梗死靜脈溶栓患者糖尿病、高血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評(píng)分、房顫、腦白質(zhì)疏松等具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目作為自變量，以腦梗死靜脈溶栓患者是否發(fā)生嚴(yán)重出血作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：糖尿病、高血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評(píng)分、房顫、腦白質(zhì)疏松均為腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(p＜0.05)。見表2 和表3。

表2 腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生出血的多因素Logistic回歸分析

表3 變量賦值

4.基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的重要性評(píng)分及排序。以腦梗死靜脈溶栓患者是否嚴(yán)重出血為因變量，以腦梗死靜脈溶栓患者糖尿病、高血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評(píng)分、房顫、腦白質(zhì)疏松等有意義的項(xiàng)目的作為自變量(見表3)，同時(shí)構(gòu)建隨機(jī)森林模型。本模型預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的相對(duì)重要預(yù)測(cè)因子依次排序?yàn)楣Ｋ烂娣e、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓前NIHSS 評(píng)分、糖尿病、高血壓，見圖1，各變量Gini 值的平均降低量分別為依次為5.0、4.9、4.8、4.6、4.2，變量Gini 值的平均降低量與其在模型的重要性呈正比。

圖1 模型錯(cuò)誤率和決策樹量的關(guān)系

5.兩種預(yù)測(cè)模型對(duì)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的診斷效能。隨機(jī)森林算法預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的ROC 值為0.837，95%CI(0.791 ～0.876)高于多因素Logistic 回歸模型預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血的ROC 值0.828，95%CI(0.777 ～0.871)，見圖2 和圖3。

圖2 隨機(jī)森林算法預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的ROC

圖3 多因素Logistic回歸模型預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者并發(fā)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的ROC

討論

腦出血作為腦梗死靜脈溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病理改變多為溶栓治療后體內(nèi)血液從病變區(qū)域動(dòng)脈漏出或在腔內(nèi)壓力的作用下促使病變區(qū)域內(nèi)的動(dòng)脈血管破裂繼而導(dǎo)致出血發(fā)生[13]。腦出血的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，其中血栓碎裂并移行向血管遠(yuǎn)端、缺血再灌注是腦出血發(fā)生的主要因素。腦梗死作為威脅中老年人群生命健康的常見疾病，雖然通過靜脈溶栓可有效恢復(fù)患者血液灌注、改善患者預(yù)后，但溶栓治療后易導(dǎo)致增加患者腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，繼而加劇病情進(jìn)展，危及患者生命[14]。因此，探討腦梗死靜脈溶栓并發(fā)嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素，并及時(shí)給予相應(yīng)的預(yù)防措施對(duì)降低出血發(fā)生率，優(yōu)化患者臨床，降低致殘率和致死率等方面具有重要意義。本研究共計(jì)納入310 例腦梗死靜脈溶栓患者為研究對(duì)象，其中溶栓治療后出血患者35 例，未發(fā)生出血患者275 例，出血發(fā)生率為11.29%，結(jié)果稍低于張鳳英等[15]報(bào)道的16.28%，分析原因可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本來源等因素相關(guān)，但由此亦可見腦梗死靜脈溶栓治療后出血的高發(fā)率，提示臨床治療期間醫(yī)務(wù)人員需加強(qiáng)對(duì)腦梗死靜脈溶栓患者的關(guān)注度，針對(duì)高危患者給予重點(diǎn)關(guān)注，降低出血發(fā)生率，促使更多的腦梗死患者可從溶栓治療中獲益。

范貴娜等[16]研究表明，伴有糖尿病的腦梗死患者在溶栓治療后更易發(fā)生腦出血。本研究通過分析嚴(yán)重出血組和非嚴(yán)重出血組患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重出血組伴有糖尿病的患者占比顯著高于非出血組，而通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的患者溶栓治療后并發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2.436 倍，結(jié)果與其相符。高糖環(huán)境下可增加MMP-9 表達(dá)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響細(xì)胞膜功能，損害血腦屏障。此外，高糖也可增加致血液粘稠度及滲透性脫水，影響腦組織有氧代謝，加重神經(jīng)功能損傷，增加炎癥反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮，繼而加重病情嚴(yán)重程度，提高出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究[17]表明，溶栓前舒張壓異常升高是影響腦梗死溶栓治療后發(fā)生出血的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與其相符。原因可能為高血壓可促使患者血管內(nèi)膜破潰，促使內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，纖維組織增生，一方面可使腦血流調(diào)節(jié)功能異常，當(dāng)血管再通后可能會(huì)出現(xiàn)過度灌注繼而誘發(fā)出血；另一方面可能為動(dòng)脈粥樣硬化可增加腦小動(dòng)脈壓力，促使血管破裂，繼而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。研究[18]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至溶栓時(shí)間越長的腦梗死患者溶栓治療后更易發(fā)生出血。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病至溶栓時(shí)間≥3 小時(shí)的腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍有余。急性腦梗死發(fā)生后可誘發(fā)梗死部分的相應(yīng)血管內(nèi)皮功能障礙及水腫，后者亦可加重機(jī)體細(xì)胞缺血程度，促使炎癥細(xì)胞釋放炎性物質(zhì)，損壞血管基底膜的完整性，當(dāng)梗死部位發(fā)生缺血再灌注時(shí)即會(huì)誘發(fā)紅細(xì)胞溢出，且隨發(fā)病至溶栓時(shí)間增加而逐漸加重，繼而增加了患者溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)。周亞瓊等[19]研究發(fā)現(xiàn)，梗死面積越大、NIHSS 評(píng)分越高的腦梗死患者通過溶栓治療后更易發(fā)生出血，本研究結(jié)果與其相一致。NIHSS 評(píng)分作為評(píng)估腦梗死患者的常用量化評(píng)估工具，其分值越低則提示患者梗死面積越小，病情越輕；其分值越高則提示患者梗死面積越大，病情越嚴(yán)重。而腦梗死出血患者多由主干血管閉塞等因素誘發(fā)，繼而造成大血管基膜損傷；此外，患者梗死面積越大則提示患者基膜受損更嚴(yán)重，繼而有利于出血發(fā)生。黃奕平等[20]研究發(fā)現(xiàn)，房顫是腦梗死溶栓治療后出血的危險(xiǎn)因素，伴有房顫的患者更易發(fā)生出血。而房顫增加出血發(fā)生率的機(jī)制可能為栓子脫落堵塞腦血管，促使梗死區(qū)腦組織水腫，繼而加劇缺血區(qū)域的炎性反應(yīng)，損壞血腦屏障的完整性，促使出血發(fā)生；另外，栓子遷移期間亦可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而導(dǎo)致出血等一系列并發(fā)癥發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松亦是腦梗死患者溶栓治療后出血的危險(xiǎn)因素，伴有腦白質(zhì)疏松的腦梗死患者溶栓治療后出血發(fā)生率可增加2.995 倍。腦白質(zhì)疏松主要是由腦灌注不足、腦組織缺血等因素所誘發(fā)的腦白質(zhì)脫髓鞘性改變；此外，多數(shù)腦白質(zhì)疏松病人存在腦屏障通透性增加、小動(dòng)脈硬化、血管間隙擴(kuò)大等，而上述亦可能是導(dǎo)致腦梗死患者溶栓治療后更易發(fā)生出血的原因。

本研究基于隨機(jī)森林算法建立的腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的森林模型顯示，預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的相對(duì)重要預(yù)測(cè)因子依次排序?yàn)楣Ｋ烂娣e、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓前NIHSS 評(píng)分、糖尿病、高血壓，變量Gini 值的平均降低量與其在模型的重要性呈正比。此外，隨機(jī)森林模型的預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的ROC 值為0.837 稍高于多因素回歸模型。

綜上所述，糖尿病、高血壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評(píng)分、房顫、腦白質(zhì)疏松均為腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血的影響因素。兩種模型在預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者發(fā)生嚴(yán)重出血中均具有較好的預(yù)測(cè)效能，多因素Logistic 回歸可顯示各因素的具體風(fēng)險(xiǎn)值，而隨機(jī)森林模型可對(duì)各因素的重要性進(jìn)行排序，醫(yī)務(wù)人員可結(jié)合兩種模型的各自優(yōu)勢(shì)用于預(yù)測(cè)腦梗死靜脈溶栓患者出血風(fēng)險(xiǎn)，繼而有助于早期篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者并給予重點(diǎn)關(guān)注。本研究存在樣本量仍有限，納入因素可能不全等不足之處，因此，相關(guān)結(jié)論仍需在今后的研究中加以驗(yàn)證。