不同劑量的馬來(lái)酸麥角新堿聯(lián)合縮宮素對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后NO、NOS 及D?二聚體水平的影響

王立敏 左志洪 劉曉偉

剖宮產(chǎn)是一項(xiàng)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域不可或缺的手術(shù)方式，在目前該術(shù)式是挽救產(chǎn)婦、圍產(chǎn)兒生命與解決產(chǎn)科合并癥的一項(xiàng)有效手段［1］。產(chǎn)后出血是指胎兒娩出后24 h 內(nèi)分娩者陰道出血≥500 mL、剖宮產(chǎn)術(shù)后出血≥1 000 mL，產(chǎn)后出血是全球范圍內(nèi)產(chǎn)婦死亡的主要原因，占產(chǎn)婦死亡的四分之一，產(chǎn)后出血的發(fā)生率高達(dá)5～10%［2］。絕大多數(shù)產(chǎn)后出血可通過使用促宮縮藥物來(lái)預(yù)防與治療，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，預(yù)防性使用促宮縮藥物可有效降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率。關(guān)于產(chǎn)后出血的防治藥物，縮宮素是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南中積極推薦使用的促宮縮藥物之一［3］，但單獨(dú)使用縮宮素預(yù)防與治療產(chǎn)后出血，效果仍達(dá)不到期望。與單獨(dú)使用縮宮素相比，聯(lián)合使用馬來(lái)酸麥角新堿可更有效降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率［4］。本研究對(duì)186 例患者進(jìn)行分組比較，探討不同劑量的馬來(lái)酸麥角新堿聯(lián)合縮宮素對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后血管內(nèi)皮與凝血功能相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床剖宮產(chǎn)后出血的防治提供依據(jù)。報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年1 月至2020 年12 月于廊坊市人民醫(yī)院產(chǎn)科接受剖宮產(chǎn)的186 例孕婦作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、觀察1 組與觀察2 組各62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40 歲；②妊娠36 周以上；③單胎，并可符合剖宮產(chǎn)手術(shù)指征；④無(wú)血液病、血栓形成史、凝血功能正常且對(duì)本研究所使用藥物無(wú)過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肺、腎、肝等重要器官功能障礙或損傷；②近期使用過抗凝藥物；③存在宮頸裂傷、胎盤前置、胎盤早剝等情況；④合并嚴(yán)重的精神疾病；⑤臨床資料完整者。對(duì)照組：年齡平均（27.49±2.18）歲；孕周平均（39.58±0.33）周；孕次平均（1.25±0.21）次；孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass Index，BMI）平均（24.63±0.67）kg/m2；其中初產(chǎn)婦33 例，經(jīng)產(chǎn)婦29 例；合并妊娠糖尿病6 例、其他2 例。觀察1 組：年齡平均（28.74±2.56）歲；孕周平均（39.45±0.28）周；孕次平均（1.51±0.30）次；BMI 指數(shù)平均（24.25±0.58）kg/m2；其中初產(chǎn)婦30 例，經(jīng)產(chǎn)婦32 例；合并妊娠糖尿病7 例、其他3 例。觀察2 組：年齡平均（27.93±2.77）歲；孕周平均（39.66±0.32）周；孕次平均（1.53±0.24）次；BMI指數(shù)平均（24.31±0.61）kg/m2；其中初產(chǎn)婦34 例，經(jīng)產(chǎn)婦28 例；合并妊娠糖尿病5 例、其他4 例。三組產(chǎn)婦一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有孕婦或家屬均知情同意。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

主要藥物：注射用縮宮素（馬鞍山豐原制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34020472，10 U），馬來(lái)酸麥角新堿注射液（成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024525，1 mL：0.2 mg）。

對(duì)照組：胎兒娩出后宮體內(nèi)注射縮宮素10 U（加入500 mL 生理鹽水中），給藥速度為150 mL/h，10 U 滴注完畢，回病房后另取20 U 縮宮素（加入500 mL 生理鹽水中）進(jìn)行靜脈滴注預(yù)防產(chǎn)后出血給藥速度為100～150 mL/h。觀察1 組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在子宮切口第一層縫合后，于切口處的宮體基層注射馬來(lái)酸麥角新堿注射液0.2 mg。觀察2 組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在子宮切口第一層縫合后，于切口處的宮體基層注射馬來(lái)酸麥角新堿注射液0.4 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 出血量估算

于剖宮產(chǎn)術(shù)中、術(shù)后2 h、術(shù)后24 h 采用容積法與稱重法估算三組產(chǎn)婦的出血量，并進(jìn)行比較。容積法：在術(shù)中，子宮切開，破膜將羊水吸盡，胎兒娩出后更換負(fù)壓瓶時(shí)收集出血，并進(jìn)行測(cè)量。稱重法：術(shù)后予以產(chǎn)婦專用護(hù)墊，2 h、4 h 后各更換1 次，直至術(shù)后24 h。分別對(duì)護(hù)墊進(jìn)行稱重，出血量=（護(hù)墊使用后重量?護(hù)墊使用前重量）/1.05。

1.3.2 血管內(nèi)皮與凝血功能指標(biāo)檢測(cè)

分別于術(shù)前、術(shù)后12 h 采集產(chǎn)婦空腹靜脈血8 mL，以3 500 r/min 速率離心（半徑為10 cm）離心10 min（離心機(jī)購(gòu)自海世嘉生物科技有限公司，型號(hào)：L?500），分離血漿與血清。采用全自動(dòng)血液分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC?10）檢測(cè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）水平；采用免疫比濁法檢測(cè)凝血功能指標(biāo)：D?二聚體（D?dimer，D?D）水平，試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3 不良反應(yīng)觀察

觀察治療中產(chǎn)婦出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、瘙癢、頭痛、低血壓等，并比較三組的不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較用F檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用SNK?q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組術(shù)中、術(shù)后2、24 h 的出血量比較

術(shù)后2 h與術(shù)后24 h患者出血量：對(duì)照組>觀察1組>觀察2組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 三組術(shù)中、術(shù)后2、24 h 的出血量比較（mL，）Table 1 Comparison of blood loss between the 3 groups at intraoperative，2 h，and 24 h（mL，）

表1 三組術(shù)中、術(shù)后2、24 h 的出血量比較（mL，）Table 1 Comparison of blood loss between the 3 groups at intraoperative，2 h，and 24 h（mL，）

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與觀察1 組比較，bP<0.05。

2.2 三組術(shù)前、術(shù)后12 h 的NO、NOS 及D?D 水平比較

三組術(shù)后12 h 的NO、NOS 水平均低于術(shù)前、對(duì)照組與觀察1 組術(shù)后12 h D?D 水平低于術(shù)前，術(shù)后12 h 患者NO、NOS 水平：對(duì)照組>觀察1 組>觀察2 組，D?D 水平：觀察2 組>觀察1 組>對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 3 組術(shù)前、術(shù)后12 h 的NO、NOS 及D?D 水平比較（）Table 2 Comparison of NO，NOS and D?D levels in the 3 groups before operation and 12 h after operation（）

表2 3 組術(shù)前、術(shù)后12 h 的NO、NOS 及D?D 水平比較（）Table 2 Comparison of NO，NOS and D?D levels in the 3 groups before operation and 12 h after operation（）

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與觀察1 組比較，bP<0.05。

2.3 三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 3 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Table 3 Incidence comparison of adverse effects during treatment among the 3 groups［n（%）］

3 討論

剖宮產(chǎn)率在過去10 年中從5%穩(wěn)步上升到30%～32%［5］，隨著我國(guó)3 胎政策的開放，我國(guó)剖宮產(chǎn)率也隨之逐年上升。產(chǎn)后出血可導(dǎo)致大量失血，損害母體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的母體并發(fā)癥，相關(guān)研究表明剖宮產(chǎn)與產(chǎn)后出血存在顯著的相關(guān)性［6?7］。而宮縮乏力是產(chǎn)后出血的四大主要因素之一，該原因造成的產(chǎn)后出血占70%，因此縮宮劑是預(yù)防與治療產(chǎn)后出血的一類重要的藥物。但是單獨(dú)使用縮宮素后產(chǎn)婦陰道出血仍不能及時(shí)減少或停止時(shí)，還需聯(lián)合使用其他縮宮藥物，以求達(dá)到更快、更有效的治療效果。馬來(lái)酸麥角新堿是麥角新堿的半合成衍生物，可引起子宮血管平滑肌中血管收縮，作用與子宮下段及宮頸部位，與縮宮素受體的分布位置相互補(bǔ)［8］。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用馬來(lái)酸麥角新堿的兩組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血量顯著低于單獨(dú)使用縮宮素產(chǎn)婦，表明聯(lián)合使用馬來(lái)酸麥角新堿預(yù)防與治療產(chǎn)后出血效果更佳。其中原因可能為，縮宮素主要加強(qiáng)對(duì)子宮內(nèi)血管的壓迫從而達(dá)到止血效果，而馬來(lái)酸麥角新堿于胎盤娩出后子宮基層注射，加強(qiáng)子宮下段和宮頸的肌纖維收縮，以壓迫子宮供血有關(guān)，以達(dá)到增加止血效果的目的，同時(shí)馬來(lái)酸麥角新堿作用快，效果持續(xù)更久。而使用0.4 mg 馬來(lái)酸麥角新堿組產(chǎn)婦的效果優(yōu)于使用0.2 mg 馬來(lái)酸麥角新堿組產(chǎn)婦，結(jié)果與以前研究［9］結(jié)果相同，增加馬來(lái)酸麥角新堿的使用劑量可加快子宮肌的強(qiáng)直性收縮，與對(duì)破裂血管產(chǎn)生更強(qiáng)的機(jī)械壓迫，從而達(dá)到比低劑量更有效的止血效果。但與其它研究［10］縮宮素聯(lián)合使用0.2 mg 與0.4 mg 馬來(lái)酸麥角新堿術(shù)后出血量無(wú)明顯差異的結(jié)果不一致，其中原因可能為研究對(duì)象之間存在個(gè)體差異，同時(shí)出血量的測(cè)量操作也可能存在差別，從而導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致。

在缺血、缺氧或應(yīng)激等過程中，NOS 表達(dá)增加，而NO 也隨之增加，進(jìn)而引起養(yǎng)護(hù)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等情況［11］，因此抑制NOS 與NO 的表達(dá)，可促進(jìn)血管收縮，從而減少子宮出血［12］。D?D 是反應(yīng)人體血栓水平的指標(biāo)［13］，其水平升高可使凝血功能增強(qiáng)，對(duì)產(chǎn)后出血具有預(yù)防作用。本研究結(jié)果顯示，三組術(shù)后12 h 的NO、NOS 水平與對(duì)照組與觀察組術(shù)后12 h D?D 水平低于術(shù)前；聯(lián)合使用馬來(lái)酸麥角新堿術(shù)后12 h NO、NOS 水平降低，D?D 水平更高；而使用0.4 mg 馬來(lái)酸麥角新堿產(chǎn)婦的NO、NOS 水平更低、D?D 水平更高，其中機(jī)制尚未明確，仍需要更深入的研究。表明馬來(lái)酸麥角新堿可能通過增加NO、NOS 表達(dá)的抑制作用、提高D?D 水平，以達(dá)到更好的止血效果。而相關(guān)研究表明［14?15］，馬來(lái)酸麥角新堿可能引起產(chǎn)婦血壓異常升高，本研究中并未發(fā)現(xiàn)血壓異常升高的產(chǎn)婦，因此仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，馬來(lái)酸麥角新堿聯(lián)合縮宮素可降低剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血量、改善血管內(nèi)皮與凝血功能，0.4 mg 劑量較0.2 mg 劑量的馬來(lái)酸麥角新堿效果更顯著，不良反應(yīng)不明顯，或可對(duì)該方案進(jìn)行推廣。