左乙拉西坦對(duì)癲癇患者肝功能及血脂的影響

鮑勇 李克煌★ 張?jiān)?/p>

癲癇是一種因多種原因引起的慢性非傳染性腦部疾病，其主要是由于大腦神經(jīng)元異常放電從而引發(fā)的短暫性腦功能障礙［1］。臨床癲癇的治療主要以藥物治療為主，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期服用抗癲癇藥物不僅會(huì)對(duì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血脂代及骨代謝異常，還會(huì)對(duì)肝腎功能等產(chǎn)生一定的影響［2］。血脂代謝異常誘發(fā)患者出現(xiàn)多心腦血管硬化、肝膽疾病，同時(shí)還將引發(fā)一系列的代謝異常，且由于大部分的藥物都是通過肝臟進(jìn)行代謝，因此在藥物治療中藥物對(duì)患者肝臟功能等的影響也被受到關(guān)注。丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）是臨床常選用的口服廣譜抗癲癇藥，其對(duì)癲癇的大發(fā)作、肌肉痙攣、局限性發(fā)作等均有較好的抑制效果，且其價(jià)格便宜，對(duì)癲癇的治療效果好，在臨床中應(yīng)用較廣，但有臨床研究表明，長期服用VPA 容易發(fā)生多種不良反應(yīng)，從而對(duì)患兒的生長發(fā)育造成一定的影響。而左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是新型抗癲癇藥物，目前已被廣泛用于癲癇的治療中，其主要是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮治療癲癇作用［3］，目前LEV 的適應(yīng)證已擴(kuò)展至新發(fā)癲癇的單藥治療階段。本研究擬探究丙戊酸鈉和左乙拉西坦治療癲癇對(duì)患者血脂及肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析2020 年5 月到2022 年5 月阜陽市第三人民醫(yī)院收治的96 例癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀及相關(guān)檢查符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］的患者；②年齡18～65 歲的患者；③治療前3 個(gè)月，發(fā)作>2次/月的患者；④入院前未服用抗癲癇藥物的患者；⑤對(duì)丙戊酸鈉及左乙拉西坦無過敏反應(yīng)的患者；⑥患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、肝、腎、腫瘤等嚴(yán)重疾病及高膽固醇家族史、肝膽疾病史的患者；②治療前有服用影響肝功能及血脂水平的藥物的患者；③存在精神障礙智力障礙等疾病的患者；④處于孕婦、哺乳期的患者。根據(jù)用藥方案的不同，將96 例癲癇患者分為對(duì)照組（n=50）和觀察組（n=46）。其中對(duì)照組患者男28 例，女22 例；平均年齡（35.40±10.21）歲；平均BMI（22.64±2.47）kg/m2，簡單部分發(fā)作14 例，復(fù)雜部分發(fā)作18例，全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作13 例，繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作5 例。觀察組患者男25 例，女21 例；平均年齡（36.22±12.37）歲；平均BMI（22.13±2.05）kg/m2，簡單部分發(fā)作15 例，復(fù)雜部分發(fā)作17 例，全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作10 例，繼發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作4 例。兩組的性別、年齡、發(fā)作類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用丙戊酸鈉緩釋片（商品名：德巴金，國藥準(zhǔn)字H20010595，賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g）治療。起始劑量為10～15 mg/kg，1 天2次；后劑量逐漸加至20～30 mg/kg，1 天2 次，共治療6個(gè)月。觀察組：給予左乙拉西坦片（商品名：優(yōu)勝美特，國藥準(zhǔn)字：H20193256，浙江普洛康裕制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g）治療。起始劑量為500 mg，1 天2次；每日劑量逐漸增加至1 500 mg/次。每2～4 周增加或減少500 mg每次，1天2次，共治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血脂水平

分別于治療前及治療6 月后，空腹抽取5 mL靜脈血，測(cè)定患者的血脂水平。用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)2 組的甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipoprotein cholesterol，LDL?C）和高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholester?ol，HDL?C）水平。TG 檢測(cè)采用酶法，TC 檢測(cè)采用膽固醇氧化酶法，LDL?C 和HDL?C 檢測(cè)采用PEG修飾酶法進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

分別于治療前及治療6 月后，空腹抽取5 mL靜脈血，3 000 r/min（離心半徑為10 cm）離心15 min，分離血清，取上清液測(cè)定肝功能指標(biāo)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（（alanine transminase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate Aminotransferase，AST）及γ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ?Glutamyl transpeptidase，GGT）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前和治療6 個(gè)月后的血脂水平比較

治療前，兩組的TC、TG、LDL?C 及HDL?C 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療6 個(gè)月后，對(duì)照組患者的TC、TG、LDL?C 水平明顯高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組的HDL?C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組治療前和治療6 個(gè)月后的血脂水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipid levels between the two groups before and after 6 months of treatment（，mmol/L）

表1 兩組治療前和治療6 個(gè)月后的血脂水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipid levels between the two groups before and after 6 months of treatment（，mmol/L）

注：與治療前比較，aP<0.05。

2.2 兩組治療前和治療6個(gè)月后的肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組ALT、AST 及GGT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，對(duì)照組患者的ALT、AST 及GGT 水平明顯高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前和治療6 個(gè)月后的肝功能指標(biāo)比較（，Z/U·L?1）Table 2 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after 6 months of treatment（，Z/U·L?1）

表2 兩組治療前和治療6 個(gè)月后的肝功能指標(biāo)比較（，Z/U·L?1）Table 2 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after 6 months of treatment（，Z/U·L?1）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］，藥物治療是其一線治療方案，70%～80%的患者可通過藥物有效的控制癲癇的發(fā)作［6］。但長期用藥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，選擇適合的長期抗癲癇藥物也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)［7］。

本研究顯示在6 個(gè)月治療期內(nèi)，兩組的療效比較無明顯差異，均可對(duì)患者的病情進(jìn)行較為有效的控制。用藥6 個(gè)月后，對(duì)照組的TC、TG、LDL?C水平均升高，HDL?C 水平無明顯變化；觀察組僅有LDL?C 水平升高，TC、TG、HDL?C 水平無明顯變化；且治療6 個(gè)月后，觀察組的TC、TG、LDL?C 水平明顯高于對(duì)照組。VPA 是常用的廣譜抗癲癇藥，可通過抑制機(jī)體內(nèi)Na+、K+傳導(dǎo)，降低動(dòng)作電位幅度，降低細(xì)胞興奮性；同時(shí)可提高谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA 對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)的抑制作用。其還可通過降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平，達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的效果［8］。但其可影響人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等，致使患者出現(xiàn)脂代謝異常的情況［9］。VPA 是肝酶抑制劑，其經(jīng)肝臟的葡萄糖醛酸化及β?氧化等途徑進(jìn)行代謝，目前研究猜測(cè)VPA 可能通過影響纖維細(xì)胞的脂肪分化及脂肪酸的代謝從而影響患者的脂代謝，因此對(duì)照組的TC、TG、LDL?C 水平均升高明顯。而LEV 作為新型廣譜AEDs，具有毒副作作用較小等優(yōu)勢(shì)，常用于兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。LEV 主要作用于突觸囊泡蛋白SV2A，通過下調(diào)GABA 受體等控制著癲癇的發(fā)作［10］。LEV 對(duì)脂代謝的影響較小，可能是影響了內(nèi)分泌調(diào)節(jié)導(dǎo)致［11］。且還有研究［12］將患者的酶誘導(dǎo)劑CBZ 換成非酶誘導(dǎo)劑LEV，發(fā)現(xiàn)換成LEV 后患者有出現(xiàn)非暫時(shí)性的血清TC 降低。目前臨床關(guān)于VPA 及LEV 對(duì)于脂代謝異常的機(jī)制還尚未完全明確。本研究表示，治療后對(duì)照組的ALT、AST 及GGT 水平明顯高于觀察組。VPA的代謝較為復(fù)雜，臨床研究認(rèn)為VPA 的代謝產(chǎn)物可引起肝損傷。但張利利等［13］在報(bào)道中表示，控制VPA 的用藥劑量可有效控制VPV 的肝毒性。LEV 藥代動(dòng)力學(xué)則較為理想，代謝不涉及肝臟細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)，蛋白結(jié)合率低，其還可經(jīng)腎臟的腎小球的濾過及腎小管的重吸收，且2/3 可以原型通過腎臟排出［14］，1/3 代謝為無活性物質(zhì)，生物利用度高，因此對(duì)患者的腎功能影響較小。但當(dāng)患者的腎功能較低的情況下，會(huì)導(dǎo)致LEV 清除率降低，LEV 半衰期可能延長，從而引起不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，在LEV 的臨床使用中，建議緩慢增加LEV 的使用劑量。目前關(guān)于LEV 肝毒性的機(jī)制尚未完全明確，可能是劑量、療程與個(gè)體情況相互影響所致。及時(shí)停用LEV，并對(duì)病情較嚴(yán)重者給予保肝治療，可有利于患者肝功能的恢復(fù)［15］。

綜上所述，左乙拉西坦在癲癇患者的治療中療效明顯，對(duì)患者的肝功能及血脂的影響較小，安全性較高。