腹腔鏡術(shù)后輔助地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜異位癥對血清E?cadherin、CA125、HE4 的影響

趙慶 唐萍 李爽

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是臨床常見的婦科疾病，多見于生育年齡的女性，青春期前不發(fā)病，絕經(jīng)后異位病灶逐漸萎縮退化［1］。近年來EMs 發(fā)病率逐漸上升，且40%患者有不孕的現(xiàn)象，嚴重影響其生活質(zhì)量。有學(xué)者表示，該疾病無特異性癥狀，部分患者無癥狀，其血清鈣黏蛋白E（E?cadherin）、糖類抗原125（Carbohydrate，CA125）、人附睪蛋白（Humanepididymisprotein4，HE4）的水平異常也可影響EMs 的發(fā)生發(fā)展［2］。臨床上通過腹腔鏡手術(shù)治療EMs。有相關(guān)研究表明，單獨依靠腹腔鏡手術(shù)難以清除病灶，且極易致疾病復(fù)發(fā)，影響臨床療效和妊娠結(jié)局，而腹腔鏡術(shù)聯(lián)合藥物治療可降低復(fù)發(fā)率，有益于改善預(yù)后［3］。EMs是一種依賴雌激素性疾病，而地屈孕酮可用于治療痛經(jīng)、先兆性流產(chǎn)、經(jīng)前期綜合征等內(nèi)源性孕酮不足引起的疾病。本研究旨在探究腹腔鏡術(shù)后輔助地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果，以及對血清E?cadherin、CA125、HE4 的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院2020年2 月至2022 年5 月診斷為子宮內(nèi)膜異位癥患者126 例作為本次研究對象，根據(jù)治療方式的不同分為對照組（腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)）61例，觀察組（腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)+地屈孕酮）65 例；其中對照組年齡：21～48 歲，平均年齡（33.22±1.76）歲；病程1～5 年，平均病程（2.24±0.46）年；月經(jīng)正常29 例，月經(jīng)異常32 例；觀察組年齡：20～47 歲，平均年齡（33.42±1.89）歲；病程1～7年，平均病程（2.45±0.16）年；月經(jīng)正常33 例，月經(jīng)異常32 例。兩組患者一般臨床資料比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準通過，受試者已簽署知情同意書。

納入標(biāo)準：①臨床資料完整；②研究對象均符合《子宮內(nèi)膜異位癥臨床診斷和治療》診斷中的標(biāo)準［4］；③均有符合腹腔鏡手術(shù)的指征；排除標(biāo)準：①患有心腦血管和凝血功能異常者；②患糖尿病者；③對研究藥物過敏者；④近6 個月內(nèi)未服用激素類藥物；⑤患有精神障礙者；⑥患有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組行腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)：術(shù)前3 天完善腸道及陰道的術(shù)前準備，待患者全身麻醉后，取頭低臀高手術(shù)姿勢，注入二氧化碳建立氣腹后開始手術(shù)，在腹腔鏡（杭州申科醫(yī)療器械有限公司，浙械注準20152020985）下直接鈍性剝離較大的囊腫病灶，用電灼的方式祛除細小病灶，過程中要最大限度地維持正常盆腔狀態(tài)，手術(shù)結(jié)束后用生理鹽水（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103742）反復(fù)沖洗直至洗液透亮。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用地屈孕酮（廠家：Ab?bott Healthcare Products B.V.，進口藥品注冊證號：H2013110）口服，10 mg/次，2次/d，治療周期為6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組臨床效果對比

療效評價標(biāo)準參照相關(guān)文獻［5］：顯效：患者下腹疼痛和痛經(jīng)等臨床癥狀消失，婦科檢查無陽性體征及B 超復(fù)查顯示盆腔包塊消失；有效：患者下腹疼痛和痛經(jīng)等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，婦科檢查無明顯陽性體征及B 超復(fù)查顯示盆腔包塊明顯縮??；無效：臨床癥狀和體征無改善，B 超復(fù)查顯示盆腔包塊無變化，病情較之前加重。

1.3.2 血清E?cadherin、CA125、HE4 對比

采集血液標(biāo)本前囑患者空腹，清晨抽取患者3 mL 靜脈血，使用離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min（15 min，離心半徑為10 cm）離心機進行離心，采取上清液，并放置于-40℃冰箱待測備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme?linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清鈣黏蛋白E（E?cadherin）、糖類抗原125（Carbohydrate125，CA125）、人附睪蛋白（Humanep?ididymisprotein4，HE4）。E?cadherin 的正常范圍：0.1～0.2 μg/L；CA125 的正常范圍：<35 U/mL；HE4的正常范圍：0～70 pg/mL［6］。

1.3.3 兩組血清炎性因子水平對比

采集血液標(biāo)本前囑患者空腹，清晨抽取患者3 mL 靜脈血，使用離心轉(zhuǎn)速為3 000 r/min（15 min，離心半徑為10 cm）離心機進行離心，采取上清液，并放置于-40℃冰箱待測備用。采用ELISA 法測定血清炎性因子，包括：腫瘤壞死因子?α（Tumor ne?crosis factor，TNF?α）、白細胞介素?1β（Interleukin?1β，IL?1β）、干擾素?γ（interferongamma，INF?γ），TNF?α 正常范圍：3.72～15.11 ng/mL；IL?1β 正常范圍：1～40 pg/mL；INF?γ 正常范圍：1.21～5.51 μg/L［7］。

1.3.4 兩組疼痛評分對比

參照視覺模擬評分法（Visual analogue scale，VAS）［8］評估患者下腹痛、痛經(jīng)、性交痛的疼痛程度，滿分為10 分，0 分為無痛，10 分為最痛，分數(shù)越高表示疼痛越劇烈。

1.3.5 兩組不良反應(yīng)對比

不良反應(yīng)包括惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、體重增加。

1.3.6 兩組妊娠和復(fù)發(fā)情況對比

通過電話和復(fù)查等方式隨訪3個月，隨訪截至?xí)r間為2022年8月30日。比較兩組妊娠率和流產(chǎn)率以及生育率和復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)標(biāo)準：結(jié)束治療后，患者再次出現(xiàn)下腹疼痛和嚴重痛經(jīng)，B 超顯示盆腔包塊［7］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究使用SPSS 25.0 分析處理數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，兩組間比較用t檢驗；以（%）表示計數(shù)資料，兩組間比較用χ2檢驗，以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

對照組臨床總有效率（50.81%）低于觀察組臨床總有效率（69.23%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 血清E?cadherin、CA125、HE4 對比

治療后兩組血清E?cadherin、CA125、HE4 均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清E?cadherin、CA125、HE4 對比（）Table 2 兩Comparison of serum E?cadherin，CA125 and HE4 between the two groups（）

表2 兩組血清E?cadherin、CA125、HE4 對比（）Table 2 兩Comparison of serum E?cadherin，CA125 and HE4 between the two groups（）

注：同組治療前后比較，aP<0.05。

2.3 兩組炎性因子水平對比

治療后兩組TNF?α、IL?1β、INF?γ 均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子水平對比（）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（）

表3 兩組炎性因子水平對比（）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（）

注：同組治療前后比較，aP<0.05。

2.4 兩組VAS 評分對比

治療后兩組下腹痛、痛經(jīng)、性交痛VAS 評分均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組VAS 評分結(jié)果比較（，分）Table 4 Comparison of VAS scores between the two groups（，score）

表4 兩組VAS 評分結(jié)果比較（，分）Table 4 Comparison of VAS scores between the two groups（，score）

注：同組治療前后比較，aP<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)對比

對照組不良反應(yīng)發(fā)生率（22.95%）高于觀察組（9.23%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對比［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups［n（%）］

2.6 兩組妊娠和復(fù)發(fā)情況對比

經(jīng)3 個月的全部隨訪，無失訪人員。觀察組的妊娠率和生育率高于對照組，流產(chǎn)率和復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

表6 兩組妊娠和復(fù)發(fā)情況對比［n（%）］Table 6 Comparison of pregnancy and recurrence between the two groups［n（%）］

3 討論

EMs 是指具有活性的內(nèi)膜細胞種植在子宮內(nèi)膜之外的位置所形成的一種常見的女性疾病［8］。當(dāng)前，臨床上主要首選腹腔鏡術(shù)聯(lián)合藥物治療EMs，以達到緩解疼痛、減少復(fù)發(fā)、改善受孕的目的［9］。

相關(guān)研究表明，腹腔鏡術(shù)輔助藥物治療可有效提高EMs 臨床治療效果［10］。地屈孕酮為單純孕激素活性，無雄激素活性，可顯著提高機體內(nèi)雌激素水平。另一方面，地屈孕酮可增強患者上皮細胞自噬活性，促使異位內(nèi)膜發(fā)生萎縮，進而抑制新的內(nèi)膜異位產(chǎn)生，且不影響正常內(nèi)膜生長。此外，地屈孕酮對患者排卵功能不產(chǎn)生影響，在療程規(guī)范情況下不影響月經(jīng)周期。本次研究結(jié)果中，對照組臨床療效率（50.81%）低于觀察組臨床療效率（69.23%），表明地屈孕酮能有效阻止異位內(nèi)膜生長，有利于緩解患者臨床癥狀，提高臨床療效。E?cadherin 具有識別和遷移細胞等作用，其活性和表達程度可反映出細胞之間的粘附性。有研究發(fā)現(xiàn)，CA125 是由正常細胞向惡性細胞轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的糖蛋白變異結(jié)果，常見于漿液性腫瘤，其有較高的診斷敏感性［11］。研究顯示，HE4 濃度可隨著子宮內(nèi)膜腺體細胞異常增殖而明顯升高［12］。本次研究結(jié)果中，治療后兩組血清E?cadherin、CA125、HE4均降低，且觀察組的血清E?cadherin、CA125、HE4低于對照組，提示術(shù)后輔助地屈孕酮治療不影響患者卵巢排卵功能和月經(jīng)周期，有利于患者恢復(fù)卵巢功能，進而有效調(diào)節(jié)血清E?cadherin、CA125、HE 水平。有研究報道，微生物通過促進黏膜屏障滲透等方式產(chǎn)生炎癥因子，引起盆腔炎，而TNF?α與盆腔粘連程度具有相關(guān)性［13］。本次研究結(jié)果中，治療后兩組TNF?α、IL?1β、INF?γ 均降低，且觀察組的TNF?α、IL?1β、INF?γ 水平明顯低于對照組，表明術(shù)后輔助地屈孕酮治療可降低盆腔炎和不孕的風(fēng)險。另一方面，80%EMs 患者有性交痛和盆腔痛等其他不同形式的疼痛［14］，原因在于絕大多數(shù)的患者都存在結(jié)節(jié)和包塊，這些結(jié)節(jié)和包塊可深部浸潤身體任何部位，造成機體出現(xiàn)不同形式的疼痛。有研究表明，有結(jié)節(jié)或包塊的EMs 患者會因神經(jīng)性盆腔痛引起神經(jīng)系統(tǒng)痛覺過敏，術(shù)后仍存在持續(xù)性疼痛［14］。本次研究結(jié)果中，治療后兩組下腹痛、痛經(jīng)、性交痛VAS 評分均降低，且觀察組低于對照組，表明術(shù)后輔助地屈孕酮治療可降低體內(nèi)前列腺素水平，緩解疼痛。此外，本次研究結(jié)果中，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率（22.95%）高于觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（9.23%），表明地屈孕酮作為新型的孕激素，可通過促進子宮內(nèi)膜進入分泌相，防止癌變［15］。結(jié)束治療后經(jīng)3 個月的隨訪，觀察組的妊娠率和生育率高于對照組，流產(chǎn)率和復(fù)發(fā)率均低于對照組，表明腹腔鏡術(shù)后聯(lián)用地屈孕酮可有效改善輸卵管的順應(yīng)性，維持良好的子宮環(huán)境，提高受孕率，這與郭海峰［16］的研究結(jié)果相符合。

綜上所述，腹腔鏡術(shù)后輔助地屈孕酮對子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果顯著，有利于降低血清E?cadherin、CA125、HE4 水平，能進一步保障術(shù)后妊娠率和生育率，值得臨床推廣。