乳脂肪球–表皮生長因子8 在糖尿病相關疾病中的研究進展

張雅娟 張娜 趙文淑 劉亞倩 張琦

[摘要] 乳脂肪球–表皮生長因子8（milk fat globule-epidermal growth factor 8，MFG-E8）是一種分泌型糖蛋白，參與調節(jié)多種細胞功能，包括細胞免疫、細胞黏附和細胞凋亡等。MFG-E8 在糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、神經退行性變性疾病、腫瘤、衰老等疾病中具有重要的病理生理作用。同時，MFG-E8 在糖尿病相關疾病的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。本文對MFG-E8 參與的糖尿病相關疾病及其作用機制最新研究進展作一綜述，為糖尿病及相關疾病的防治提供新思路。

[關鍵詞] 乳脂肪球-表皮生長因子8；糖尿病相關疾?。徊±砩?/p>

[中圖分類號] R587.2? ? [文獻標識碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.026

乳脂肪球–表皮生長因子8（milk fat globuleepidermalgrowth factor 8，MFG-E8）是一種分泌型糖蛋白，具有參與調節(jié)多種細胞的功能，包括細胞免疫、細胞黏附和細胞凋亡等。本文對MFG-E8參與的糖尿病相關疾病及其作用機制的最新研究進展作一綜述。

1 MFG-E8 的結構與生物學功能

MFG-E8 又稱作乳黏素，為1990 年在小鼠乳腺上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的多功能糖蛋白[1]。MFG-E8 分子量取決于物種和翻譯后修飾，為46～75kDa 不等；在其N 端有一個表皮生長因子樣精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的重復序列，主要識別表達在巨噬細胞上的整合素αvβ3 和αvβ5；在其C 端有兩個結合磷脂酰絲氨酸的盤狀結構域，可識別暴露在凋亡細胞細胞膜上的磷脂酰絲氨酸[2-3]。多種類型細胞均表達MFG-E8，包括乳腺上皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞、樹突狀細胞、單核細胞、抗原呈遞細胞和星形膠質細胞等[4]。MFG-E8 參與多種生理和病理過程的細胞間相互作用，包括吞噬清除凋亡細胞、增強樹突狀細胞外泌體功能、促進乳腺支化形成、促進成人組織新生血管形成、參與腸上皮細胞的維持與修復、介導精子與卵子外膜間的結合以及腫瘤的發(fā)生等[5]。近年來多項研究表明，MFG-E8 參與調控糖尿病相關疾病的發(fā)生、發(fā)展。本文就MFG-E8 在糖尿病相關疾病中發(fā)揮作用的研究進展作一綜述，旨在為推進糖尿病相關疾病的診斷和治療提供理論依據(jù)。

2 MFG-E8 在糖尿病相關心血管疾病中的作用

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因之一，早期主要表現(xiàn)為心臟舒張功能障礙，最終發(fā)展為心臟收縮功能障礙[6]。研究表明，MFG-E8 參與糖尿病相關心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。Li 等[7]在慢性鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中研究發(fā)現(xiàn)，MFG-E8 在其血管平滑肌細胞（vessel smooth musclecell，VSMC）中表達上調，說明MFG-E8 在糖尿病相關心血管疾病VSMC 受損中起重要作用。Wang 等[8]研究證實，MFG-E8 是血管緊張素Ⅱ/單核細胞趨化蛋白-1 促炎信號級聯(lián)的一種元素，隨著年齡的增長而被慢性激活，使VSMC 入侵增強，說明年齡相關的主動脈MFG-E8 增加與VSMC增殖增加有關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MFG-E8 信號通路與VSMC 周期以及血小板衍生生長因子信號級聯(lián)分子調節(jié)有關，使VSMC 增殖增加。沉默MFG-E8 或阻斷其受體磷酸化可降低細胞周期的激活，延緩細胞周期。VSMC 增殖為動脈炎癥的主要特征，也是各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的基礎。因此，靶向MFG-E8可能是治療糖尿病相關心血管疾病的新策略，延緩VSMC 增殖增強所致的衰老以及疾病中伴隨的動脈壁炎癥和重塑。

3 MFG-E8 在糖尿病骨質疏松癥中的作用

糖尿病骨質疏松癥是糖尿病患者骨骼系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且致殘率給患者和社會帶來極大經濟負擔[9-10]。糖尿病常伴發(fā)慢性持續(xù)性低度炎癥反應，而升高的炎癥介質常與糖尿病骨質疏松癥患者骨量減少和骨密度減低有關[11]。MFG-E8 是骨穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子，在成骨細胞和破骨細胞中均有表達[12]。有研究認為，炎癥刺激可抑制MFG-E8 的表達，從而抑制成骨細胞的形成、促進破骨細胞的形成。通過降低MFG-E8 的表達，激活抗原呈遞細胞，導致促炎癥細胞因子的增加，激活T 細胞，并刺激中性粒細胞的招募，進一步刺激破骨細胞，導致骨丟失。Sinningen 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，MFG-E8 缺陷小鼠表現(xiàn)出骨形成受損和礦化不良，破骨細胞數(shù)量和吸收活性增加，MFG-E8 缺陷小鼠卵巢切除后破骨細胞生成進一步增加。近期研究表明[11]，糖尿病患者血清MFG-E8 水平低于健康者，MFG-E8 與骨密度呈正相關，是影響骨密度的主要因素。MFG-E8 具有保護作用，可作為2 型糖尿病患者是否發(fā)生骨量異常或患有骨質疏松癥風險的判別指征。

4 MFG-E8 在糖尿病患者創(chuàng)面愈合中的作用

糖尿病患者體內的高糖環(huán)境和多種生物學因素共同作用促使機體免疫趨化應答功能障礙及皮膚局部微環(huán)境改變，導致患者創(chuàng)面極易受損、反復潰爛且難以愈合，最終形成頑固性難愈創(chuàng)面，目前臨床尚缺乏行之有效的治療方法[14]。MFG-E8 作為一種分泌型糖蛋白，對糖尿病患者皮膚損傷的愈合起到重要調節(jié)作用[15]。研究報道，高血糖和暴露于晚期糖化終產物可使MFG-E8 失活，是糖尿病患者傷口愈合復雜性的關鍵機制之一，該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠伴有持續(xù)炎癥和傷口愈合緩慢的功能障礙，局部重組MFG-E8 可誘導傷口炎癥消退，改善血管生成，加速傷口閉合。因此，MFG-E8 可能是治療糖尿病患者傷口愈合的重要靶點。Uchiyama 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，間充質干細胞來源的MFG-E8 可通過促進血管生成、清除凋亡細胞、浸潤巨噬細胞以及抑制創(chuàng)面炎癥因子，促進糖尿病患者創(chuàng)面愈合，進一步研究表明，在MFG-E8基因敲除糖尿病小鼠中，皮膚傷口的炎癥反應異常劇烈，包括白細胞浸潤、NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 （ NOD-like receptor thermal protein domainassociated protein 3，NLRP3）炎癥小體過度激活，釋放更多的白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18、腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、大量阻塞中性粒細胞胞外殺菌網絡（neutrophil extracellulartrap，NET），致使血管生成和傷口閉合不良。重組MFG-E8 可顯著抑制MFG-E8 基因敲除糖尿病小鼠巨噬細胞NLRP3 炎癥小體的激活，因此，MFG-E8 可作為“NLRP3 炎癥小體-NET”炎癥環(huán)的抑制劑，改善糖尿病患者皮膚創(chuàng)面血管生成，加速傷口愈合，為糖尿病患者皮膚潰瘍的治療提供新的靶點。

5 MFG-E8 在糖尿病腎病中的作用

糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管病變，其發(fā)病率占糖尿病的30%～35%，也是導致終末期腎病的主要原因[17]。MFG-E8 在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Zhao 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，MFG-E8通過抑制核因子κB（nuclear factor-κb，NF-κB）信號通路，抑制IL-1β、IL-6、TNF-α 等，且MFG-E8可顯著抑制急性腎損傷誘導的細胞凋亡。通過降低血肌酐、尿素氮、人腎損傷分子1、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，減輕腎臟病理改變，減輕急性腎損傷。在另一項關于腎臟炎癥模型單側輸尿管梗阻中的研究發(fā)現(xiàn)[19]，MFG-E8 在調節(jié)組織損傷和巨噬細胞表型中發(fā)揮重要作用，與對照組相比，MFG-E8 能減少腎臟損傷和纖維化，MFG-E8 基因敲除小鼠因缺乏MFG-E8 導致腎臟疾病惡化。此外，MFG-E8 可抑制腎臟炎癥小體的激活，過繼轉移MFG-E8 刺激的巨噬細胞可降低對炎癥小體的激活及對組織造成的損傷。在所有病例中，MFG-E8 及MFG-E8 處理的巨噬細胞均可促進抗炎CD206+巨噬細胞的積累。由此表明，MFG-E8 的保護作用是通過抗炎巨噬細胞重編程介導的，它導致炎癥小體激活的減少，防止嚴重組織損傷。然而，Brissette 等[19]分析證實，糖尿病腎病中MFG-E8 表達明顯上調；轉染MFG-E8 短發(fā)夾核糖核酸，沉默MFG-E8 可抑制db/db 小鼠腎臟胞外信號調節(jié)激酶（extracellularregulated protein kinases，ERK）1/2、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serin/threonine kinase，AKT）以及糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的磷酸化，改善腎臟組織學病變。而通過注射重組MFG-E8，過表達MFG-E8，則產生相反的效果。腎臟保護藥物處理可顯著降低db/db 小鼠腎臟中MFG-E8、磷酸化ERK1/2、磷酸化AKT 和磷酸化GSK-3β 的水平。

綜上， MFG-E8 作為新的治療靶點， 通過ERK1/2、AKT 和GSK-3β 信號通路在糖尿病腎病中具有潛在的治療前景。

6 MFG-E8 在妊娠期糖尿病中的作用

妊娠期糖尿病是指孕婦妊娠期間首次出現(xiàn)的糖耐量異常[21]，是妊娠期間常見的代謝性疾病，以胰島素抵抗異常增加為特征。已知MFG-E8 與宮內妊娠有顯著關系，且MFG-E8 參與妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展。國內一項臨床研究通過采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MFG-E8 水平，檢測結果顯示，妊娠期糖尿病組血清MFG-E8 水平明顯高于正常孕婦組以及健康非妊娠女性組，妊娠期糖尿病組患者血清MFG-E8 與糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關。該研究表明，MFG-E8 水平在妊娠期糖尿病患者血清中異常升高，與胰島素抵抗指數(shù)密切相關，妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗指數(shù)是MFG-E8 水平的獨立相關因素[22]。與此同時，Powe 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，正常孕婦組血漿MFG-E8 水平顯著高于健康非妊娠女性組，而妊娠期糖尿病組高于正常孕婦組。MFG-E8 濃度與糖化血紅蛋白、葡萄糖水平和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關，而與TNF-α 呈負相關，并與妊娠期體質量指數(shù)評估胰島素分泌相關。空腹血糖水平、第一階段胰島素分泌和TNF-α 水平是妊娠期MFG-E8 水平的獨立預測因子。MFG-E8 水平的升高導致女性患妊娠期糖尿病的風險也顯著升高，以上研究進一步表明，MFG-E8 可能成為治療妊娠期糖尿病的新靶點。

綜上所述，MFG-E8 作為一種分泌型糖蛋白，在多種糖尿病相關疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。MFG-E8 在各類糖尿病相關疾病中的作用不盡相同，它參與調節(jié)糖尿病相關心血管疾病VSMC 受損、糖尿病骨質疏松癥中的骨形成與骨吸收、糖尿病患者皮膚損傷的愈合、糖尿病腎病的病理生理及妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展等。盡管相關機制尚未完全闡明，但隨著研究的不斷深入以及藥物研發(fā)的不斷創(chuàng)新，MFG-E8 將成為糖尿病及相關疾病防治的新靶點。

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（收稿日期：2022–09–18）

（修回日期：2023–03–06）