腫瘤負(fù)荷評(píng)分結(jié)合BCL-C 分期識(shí)別適合手術(shù)的BALC-b 期肝癌患者的效果評(píng)價(jià)

趙靈峰 吳美君 趙嗣鈺

[摘要] 目的 使用腫瘤負(fù)荷評(píng)分（tumor burden score，TBS）結(jié)合巴塞羅那臨床肝癌（barcelona clinic liver cancer，BCL-C）分期識(shí)別適合手術(shù)的BALC-b 期肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者。方法 回顧性分析2000 年1 月至2016年12 月臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院接受肝切除術(shù)的1053 例HCC 患者的資料。TBS≥9 分為高風(fēng)險(xiǎn)（n=109），TBS≥3 分且<9 分為中風(fēng)險(xiǎn)（n=675），TBS<3 分為低風(fēng)險(xiǎn)（n=269），比較不同TBS 風(fēng)險(xiǎn)分層患者生存率的差異。結(jié)果 低危、中危和高危TBS患者的5 年總生存率分別為77.9%、61.0%和39.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。BCL-C 分期a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的5 年OS 分別為78.0%、61.6%和45.0%，log rankP<0.001；BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的5 年OS分別為13.0%和58.9%，log rankP<0.001。具有相同TBS 的患者術(shù)后OS 較為相近：BCL-C-a/中危TBS 與BCL-C-b/中危TBS 患者5 年OS 分別為61.6%和58.9%，P=0.930；BCL-C-a/高危TBS 與BCL-C-b/高危TBS 為45.0%和13.0%，P=0.175）。BCL-C-b 期/中危TBS 的患者比BCL-C-a 期/高危TBS 的患者具有更好的5 年OS（58.9%vs. 45.0%，P=0.005）。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，BCL-C-a 患者中，以低危TBS 為參照，中危TBS 患者HR=2.07，95%CI：1.42～3.02，P<0.001；高危TBS 患者的HR=4.05，95%CI：2.40～6.82。BCL-C-b 患者中，以中危TBS 為參照，高危TBS 患者HR=3.42，95%CI：1.84～6.36。結(jié)論 BCL-C 分期系統(tǒng)中結(jié)合TBS 進(jìn)行亞分類，可以進(jìn)一步篩選適合手術(shù)的BCL-C-b 期患者。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤負(fù)荷評(píng)分；肝細(xì)胞性肝癌；巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)；預(yù)后分析

[中圖分類號(hào)] R735.7? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.012

肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類型，約占所有類型肝癌的85%～90%[1]。巴塞羅那臨床肝癌（Barcelonaclinic liver cancer，BCL-C）分期系統(tǒng)被認(rèn)為是較好的肝癌分期系統(tǒng)且在大量的臨床研究中得到證實(shí)。然而，該分期系統(tǒng)對(duì)腫瘤數(shù)量、腫瘤大小的分期標(biāo)準(zhǔn)不精確，導(dǎo)致同一分期的HCC 切除后的結(jié)局具有異質(zhì)性。當(dāng)前主流的肝癌診療指南推薦僅對(duì)BCL-C-0 和BCL-C-a 期HCC 患者予切除，而認(rèn)為病情中晚期（BCL-C-b 和BCL-C-c）的患者術(shù)后預(yù)后較差，建議進(jìn)行包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和索拉非尼（sorafenib）等非手術(shù)療法[2-3]。然而，近期有很多學(xué)者認(rèn)為BCL-C 分期標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤直徑和數(shù)量方面的定義太過模糊[4-5]，有研究顯示同一分期肝癌切除術(shù)后的預(yù)后結(jié)局差異較大[6]。一些最近的研究主張應(yīng)擴(kuò)大手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為BCL-C-b HCC 患者經(jīng)手術(shù)治療可能比非手術(shù)療法獲得更好的生存預(yù)后[7-8]，認(rèn)為需要對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)化和進(jìn)一步的亞分類，以便識(shí)別哪些亞型BCL-C-b 分級(jí)的HCC 患者適合手術(shù)[9]，但針對(duì)此建議，當(dāng)前并沒有準(zhǔn)確的分類方法。Sasaki等[10]將腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑作為連續(xù)變量計(jì)算的腫瘤負(fù)荷評(píng)分（tumor burden score，TBS）對(duì)接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。TBS 的計(jì)算方法簡(jiǎn)單，僅需要最大腫瘤的直徑和腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量。因此，TBS 恰好彌補(bǔ)了BCL-C分期標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤的大小和數(shù)量方面的定義太過模糊的缺陷，從理論上推斷，將TBS 與BCL-C 相結(jié)合，能夠更為準(zhǔn)確地篩選BCL-C-b HCC 患者中適合手術(shù)的患者。目前評(píng)估TBS 預(yù)測(cè)HCC 切除術(shù)患者結(jié)局效能的研究較少，本研究旨在評(píng)價(jià)TBS 對(duì)接受手術(shù)治療的HCC 患者的預(yù)后意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2000 年1 月至2016 年12 月臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院接受肝切除術(shù)的1053 例HCC 患者的病歷資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③BCL-C分期為0 期、a 期和b 期；④接受肝癌根治性切除術(shù)；⑤病歷和隨訪資料完整。根據(jù)隨訪記錄、醫(yī)?？ㄐ畔⒑碗娫掚S訪的方式確實(shí)患者的生存時(shí)間，隨訪日期截止至2022 年6 月，排除合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-08-03）。

1.2 數(shù)據(jù)資料

從維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)中采集患者人口學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanSociety of Anesthesiologists，ASA）、肝硬化史、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、甲胎蛋白水平、Child-Pugh 分級(jí)[11]、手術(shù)類型、腫瘤直徑和數(shù)量、病理性淋巴血管浸潤(rùn)，肝包膜受累情況、BCL-C分期等[12]。

1.3 定義

從影像學(xué)資料中獲取最大腫瘤直徑和腫瘤數(shù)量數(shù)據(jù)，根據(jù)公式[10]計(jì)算TBS。TBS≥9 分為高風(fēng)險(xiǎn)，TBS≥3 分且<9 分為中風(fēng)險(xiǎn)，TBS<3 分為低風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.4 觀察指標(biāo)

主要結(jié)局為總生存期（overall survival，OS），為根治性切除術(shù)日期與死亡日期之間的時(shí)間間隔。次要結(jié)局為無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS），為根治性切除術(shù)日期與癌癥復(fù)發(fā)或死亡（以先發(fā)生為準(zhǔn)）之間的時(shí)間間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，分類變量以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。采用Kruskal-wallis 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)比較3 組患者的一般資料和TBS 得分及其分布情況組間差異。其中Kruskal-wallis 檢驗(yàn)是比較3 個(gè)及以上非正態(tài)分布樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)方法。采用Kaplan-Meier 曲線和Log rank 檢驗(yàn)比較TBS 及其與BCL-C 分期相結(jié)合的亞組之間生存率的差異。其中Kaplan-Meier 曲線通過可視化曲線形象展示不同組間患者的生存率，Log-rank 檢驗(yàn)用于比較生存曲線之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用單因素COX 風(fēng)險(xiǎn)比例模型考察影響患者術(shù)后總生存率的可能影響因素，單因素分析中P<0.05 的危險(xiǎn)因素采用逐步后進(jìn)的方法進(jìn)入多因素COX 風(fēng)險(xiǎn)比例模型，考察生存率的獨(dú)立影響因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

共有1053 例HCC 患者符合入排標(biāo)準(zhǔn)?；颊咧形荒挲g為67 歲，75.0%（790 例）患者為男性。677例（64.3%）患者的ASA 分級(jí)為2 級(jí)及以下。24.6%的患者（259 例）接受微創(chuàng)手術(shù)，多數(shù)患者（850 例，80.7%）腫瘤分化程度為良好或中等，最終病理結(jié)果顯示，367 例患者（34.9%）有淋巴血管浸潤(rùn)，其他人口學(xué)和臨床資料見表1。

2.2 TBS 得分及其分布情況

TBS 得分中位數(shù)為3.9（2.5，7.3）分，根據(jù)TBS將患者分為3 組：高危TBS 患者109 例（10.4%），中危TBS 患者675 例（64.1%）和低危TBS 患者269例（25.5%）。63 例BCL-C-0 期HCC 患者的TBS 均屬低危。BCL-C-a 期低危TBS 患者206 例（24.9%）、中危535 例（64.8%）、高危85 例（10.3%），而BCL-C-b期僅包含TBS 中?；颊?40 例（85.4%）和高危24例（14.6%），見表2。

2.3 TBS 與患者的生存率的關(guān)系

中位隨訪時(shí)間27（12.6～2.4）個(gè)月，整個(gè)隊(duì)列術(shù)后5 年OS 和DFS 分別為62.9%和36.0%。低危、中危和高危TBS 患者的5 年OS 分別為77.9%、61.0%和39.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log rankP<0.001）（圖1A），DFS 分別為40.7%、35.4%和28.5%）（圖1B），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log rankP<0.001）。

2.4 不同BCL-C 分期患者的TBS 與生存率的關(guān)系

BCL-C-a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的5 年OS 分別為78.0%、61.6%和45.0%，log rankP<0.001（圖2A）；BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的5 年OS 分別為13.0%和58.9%，log rankP<0.001（圖2B）。

BCL-C-a 期患者中，低危、中危和高危TBS 的3 年DFS 分別為57.4%、49.4%和38.0%，log rankP=0.008（圖2C），BCL-C-b 期患者中，中危和高危TBS 的3 年DFS 分別為31.4%和15.0%，log rankP=0.043（圖2D）。

2.5 不同TBS 分層和BCL-C 分期組合的OS 分析

為了鑒別BCL-C-b 期患者經(jīng)手術(shù)治療可能產(chǎn)生良好結(jié)局的亞組，對(duì)不同BCL-C 分期和TBS 危險(xiǎn)分層的患者進(jìn)行重新組合，結(jié)果顯示，具有相同TBS的患者術(shù)后OS 較為相近：BCL-C-a/中危TBS 與BCL-C-b/中危TBS 患者5 年OS 分別為61.6%和58.9%，P=0.930；BCL-C-a/高危TBS 與BCL-C-b/高危 TBS 為45.0%和13.0%，P=0.175。BCL-C-b 期/中危TBS 的患者比BCL-C-a 期/高危TBS 的患者具有更好的5 年OS（58.9%vs. 45.0%，P=0.005）。相反，BCL-C-a 期/低危TBS 患者的5 年OS 優(yōu)于BCL-C-b 期/中危TBS 患者（78.0%vs. 58.9%，P=0.007）和BCL-C-b 期/高危TBS（78.0%vs. 13.0%，P<0.001）的患者。

2.6 BCL-C-a 和BCL-C-b 患者術(shù)后總生存率的相關(guān)因素分析

BCL-C-a 患者中，在多因素分析校正競(jìng)爭(zhēng)因素后，TBS 評(píng)分是患者OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以低危TBS 為參照，中危TBS 患者HR=2.07，95%CI：1.42～3.02，高危TBS 患者的HR=4.05，95%CI：2.40～6.82。其他獨(dú)立影響B(tài)CL-C-a 患者OS 的因素有年齡超過65 歲（HR=1.48，95%CI：1.13～1.93），肝硬化（HR=2.07，95%CI：1.56～2.75，P<0.001），AFP 水平超過400ng/ml（HR=1.65，95%CI：1.23～2.22，P=0.001），淋巴血管浸潤(rùn)（HR=1.86，95%CI：1.41～2.46，P<0.001）和R1 切除（HR=1.61，95%CI：1.07～2.42，P=0.020）。見表3。

BCL-C-b 患者中，在多因素分析校正競(jìng)爭(zhēng)因素后，TBS 評(píng)分是患者OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以中危TBS為參照，高危TBS 患者HR=3.42，95%CI：1.84～6.36，P<0.001。其他獨(dú)立影響B(tài)CL-C-b 患者OS的因素有ASA分級(jí)>2 級(jí)（HR=2.05，95%CI：1.17～3.60），低/未分化腫瘤分級(jí)（HR=2.80，95%CI：1.57～5.02，P=0.001），見表3。

3 討論

腫瘤直徑和腫瘤數(shù)量作為評(píng)估肝癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，在實(shí)體瘤形態(tài)學(xué)上具有重要的地位。二者是HCC 常規(guī)分期系統(tǒng)如TNM 分期和BCL-c 分期系統(tǒng)的重要組成部分[13]。TBS 利用勾股定理原理，綜合考慮了腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑的共同影響，形成了一種新的科學(xué)的腫瘤負(fù)荷評(píng)估方式。計(jì)算TBS 的數(shù)據(jù)易于獲得，方法簡(jiǎn)便，其結(jié)果可以作為一個(gè)連續(xù)變量，更能反映腫瘤累及肝臟的程度，可對(duì)結(jié)局進(jìn)行更為具體的預(yù)測(cè)[14]。研究顯示，與現(xiàn)行的米蘭標(biāo)準(zhǔn)或up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)[15]比較，TBS的對(duì)預(yù)后具有較好的鑒別能力，TBS每增加1 分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6%[14]。同時(shí)，TBS 又可以按照臨界值轉(zhuǎn)換為等級(jí)變量，有利于對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)分層。自2018 年經(jīng)由Sasaki 等[10]提出以來，TBS 受到了較為廣泛的關(guān)注[16]。有研究顯示TBS 對(duì)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和肝移植的HCC 患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)能力[10，16]。

當(dāng)前肝癌診療指南僅推薦對(duì)BCL-C-0 和BCL-C-a 期HCC 患者給予切除，而對(duì)BCL-C-b 和BCL-C-c 的患者非手術(shù)療法[2-3]。但是BCL-C 分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤直徑和數(shù)量方面的定義太過模糊[4-5]，導(dǎo)致同一分期肝癌切除術(shù)后的預(yù)后存在加大的差異[6]。故有學(xué)者認(rèn)為BCL-C-b HCC 患者中可能有的患者經(jīng)手術(shù)治療可能也會(huì)產(chǎn)生較好的預(yù)后[7-8]，但如何識(shí)別這些患者仍存在困難[9]。本研究納入經(jīng)肝切除術(shù)治療的BCL-0 期、a 期和b 期的HCC 患者，結(jié)果顯示，無(wú)論BCL-C 分期如何，同一TBS 危險(xiǎn)分層的患者具有相似的結(jié)局，即使是BCL-C-b 期的HCC 患者，其術(shù)后生存獲益也是不一樣的，TBS 是識(shí)別BCL-C-b 期術(shù)后生存獲益的有效工具。

雖然本研究中BCL-C-0 期患者TBS 全部為低危，但BCL-C-a 期患者的TBS 評(píng)分從低危到高危均有分布。而BCL-C-a HCC 切除術(shù)后的結(jié)局在很大程度上依賴于TBS，低TBS 患者的5 年OS率高達(dá)78%，而高TBS 患者的5 年OS 率僅為45%。同樣，TBS能夠?qū)CL-C-b 期患者的預(yù)后進(jìn)行分層。BCL-C-b期患者5 年OS 率為52.8%。本研究中BCL-C-b/中危TBS 的患者比BCL-C-a/高危TBS 的患者結(jié)局更好，說明BCL-C-b 期患者如果TBS 分級(jí)較好，仍可通過手術(shù)中取得較好的生存獲益。即使調(diào)整了競(jìng)爭(zhēng)因素后，TBS 仍是BCL-C-a 和BCL-C-b 期患者OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。TBS 還可以預(yù)測(cè)整個(gè)隊(duì)列以及不同BCL-C 分期的DFS。本研究結(jié)果提示，TBS 可作為一種輔助工具，對(duì)HCC 切除術(shù)患者的預(yù)后進(jìn)行分層，并提示BAL-C-a 和BAL-C-b 期患者均可從手術(shù)中獲益，尤其是對(duì)于BCL-C-b 期患者，可結(jié)合TBS 評(píng)估手術(shù)切除可能獲得生存益處，判斷患者是否可以作為手術(shù)治療的候選人群。

首先在術(shù)前患者咨詢方面，不應(yīng)單純依據(jù)BCL-C分期對(duì)患者分析預(yù)后。尤其是不同TBS 危險(xiǎn)分級(jí)的BCL-C-b 期患者術(shù)后生存結(jié)局存在著很大區(qū)別，應(yīng)結(jié)合TBS 為患者提供更為精確的預(yù)后信息，以利于患者做出更為科學(xué)的治療決策。其次，應(yīng)避免患者僅依據(jù)BCL-C 分期對(duì)自己的術(shù)后結(jié)局存在過于樂觀/悲觀的心理。即使是BCL-C-a 期患者，假如TBS 分級(jí)為高危，其術(shù)后結(jié)局也會(huì)不如TBS 低?；颊?，應(yīng)及早對(duì)患者表現(xiàn)出的不適合臨床實(shí)際的樂觀或悲觀心理進(jìn)行合理的教育和心理干預(yù)。第三，有利于術(shù)前根據(jù)TBS制定更為準(zhǔn)確的、前瞻性的圍手術(shù)期管理計(jì)劃。

總之，在BCL-C 分期系統(tǒng)中結(jié)合TBS 進(jìn)行亞分類，可以進(jìn)一步篩選適合手術(shù)的BCL-C-b 期患者。

[參考文獻(xiàn)]

[1] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancerstatistics 2020： Globocan estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].Ca Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209–249.

[2] EUROPEAN association for the study of the liverelectronic address： easloffice@easloffice.eu， europeanassociation for the study of the liver， easl clinicalpractice guidelines： Management of hepatocellularcarcinoma[J]. J Hepatol， 2018， 69（1）： 182–236.

[3] MARRERO J A， KULIK L M， SIRLIN C B， et al.Diagnosis， staging， and management of hepatocellularcarcinoma： 2018 practice guidance by the Americanassociation for the study of liver diseases[J]. Hepatology2018， 68（21）： 723–750.

[4] REIG M， FORNER A， RIMOLA J， et al. BCL-C strategyfor prognosis prediction and treatment recommendationbarcelona clinic liver cancer （BCL-C） staging system.the 2022 update[J]. J Hepatol， 2021， 21（8）： 2358–2366.

[5] BEUMER B R， BUETTNER S， GALJART B， et al.Systematic review and Meta-analysis of validatedprognostic models for resected hepatocellular carcinomapatients[J]. Eur J Surg Oncol， 2021， 36（5）： 420–424.

[6] GUO H， WU T， LU Q， et al. Surgical resection improveslong-term survival of patients with hepatocellularcarcinoma across different barcelona clinic liver cancerstages[J]. Cancer Manag Res， 2018， 10（6）： 361–369.

[7] BHANDARE M S， PATKAR S， SHETTY N， et al. Livervesection for HCC outside the BCLC criteria[J].Langenbecks Arch Surg， 2018， 403（1）： 37–44.

[8] BHANDARE M S， PATKAR S， SHETTY N， et al.Hepatic resection compared to chemoembolization inintermediate-to advanced-stage hepatocellular carcinoma：A Meta-analysis of high-quality studies[J]. Hepatology，2018， 68： 977–993.

[9] GOLFIERI R， BARGELLINI I， SPREAFICO C， et al.Patients with barcelona clinic liver cancer stages b and chepatocellular carcinoma： Time for a sub classification[J].Liver Cancer， 2019， 8（2）： 78–91.

[10] SASAKI K， MORIOKA D， CONCI S， et al. The tumorburden score： A new "metro-ticket" prognostic tool forcolorectal liver metastases based on tumor size andnumber of tumors[J]. Ann Surg， 2018， 267（1）： 132–141.

[11] 張長(zhǎng)坤， 張龍輝， 王東， 等. 術(shù)前肝功能Child-Pugh評(píng)分與白蛋白–膽紅素評(píng)分對(duì)肝癌患者肝切除術(shù)后肝衰竭和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 中華消化外科雜志， 2018，（5）： 474–482.

[12] 陳闖， 龍沛雲(yún)， 陳潔， 等. 巴塞羅那臨床肝癌分期與香港肝癌分期對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的比較[J]. 臨床肝膽病雜志， 2019（3）： 530–534.

[13] HUO T L. Albi grade as a new player in hepatocellularcarcinoma[J]. J Chin Med Assoc， 2019， 82（1）： 1.

[14] VITALE A， LAI Q， FARINATI F， et al. Utility of tumorburden score to stratify prognosis of patients withhepatocellular cancer： Results of 4759 cases fromita.li.ca study group[J]. J Gastrointest Surg， 2018， 22（5）：859–871.

[15] 董駿峰， 滕飛， 李培磊， 等. 基于up-to-seven 標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后生存預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018， 39（7）： 745–752.

[16] 王言焱， 劉佳明， 王立軍， 等. 腫瘤負(fù)荷評(píng)分在肝細(xì)胞癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值[J]. 中國(guó)癌癥防治雜志，2019， 11（5）： 393–397.

（收稿日期：2022–09–30）

（修回日期：2023–01–18）