達(dá)沙替尼致多種呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)3例

郭加專 任玥 郭青 蔣勝華

達(dá)沙替尼作為第二代酪氨酸激酶抑制劑常用于治療慢性骨髓性白血病、費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病、非小細(xì)胞肺癌、胃腸間質(zhì)瘤。治療時(shí)常出現(xiàn)體液潴留(包括胸腔積液)、腹瀉等不良反應(yīng)[1]。達(dá)沙替尼所致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)以胸腔積液為主,且常為單側(cè)[2],同時(shí)出現(xiàn)多種呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例報(bào)告較少。本研究對濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的3例因服用達(dá)沙替尼而出現(xiàn)多種呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例進(jìn)行總結(jié),結(jié)合既往文獻(xiàn)分析其臨床特征、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后,以期提高對達(dá)沙替尼導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

病例資料

例1:患者男性,38歲,因“憋喘1周”于2019年9月24日入院?；颊?017年3月22日診斷為:急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+),期間多次給予VDLP、HyperCVAD、CAM、MA等方案化療,治療期間于2017年4月21日開始口服達(dá)沙替尼每次100mg、每日2次治療,服藥21月后于2019年1月16日胸部CT示:右側(cè)新發(fā)胸腔積液及雙肺彌漫性炎癥改變。調(diào)整達(dá)沙替尼劑量改為每次50mg,每日2次,治療控制后出院。2019年9月出現(xiàn)憋喘,體力活動(dòng)后明顯加重入院。查體:雙肺呼吸音低,未聞及干濕啰音,腹軟,無壓痛,肝脾肋下未及,雙下肢無浮腫。血常規(guī):白細(xì)胞8.1×109/L,紅細(xì)胞4.42×1012/L,血紅蛋白135g/L,血小板222×109/L;C-反應(yīng)蛋白8.19mg/L;空腹血糖:6.4mg/L;心肌酶譜無異常;肝、腎功能、電解質(zhì)無異常;BNP:7pg/mL;心臟超聲:左室舒張功能減低。胸部CT(圖1～2):雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全。后行胸腔閉式引流,同時(shí)給予利尿、停用達(dá)沙替尼等治療后胸腔積液吸收。患者2021年1月再次減量口服達(dá)沙替尼(50mg 隔日一次 )治療,3月3日復(fù)查胸部CT示少量積液雙側(cè)胸腔積液胸腔閉式引流術(shù)后改變,提示胸腔積液復(fù)發(fā),后停用達(dá)沙替尼。

例2:患者女性,56歲,因“活動(dòng)后憋喘20余天”2022年3月27日入院。2015年7月6日患者行胃間質(zhì)瘤切除術(shù),術(shù)后病理為胃腸道間質(zhì)瘤(危險(xiǎn)度分級(jí):高度),術(shù)后給予伊馬替尼治療。2021年8月26日因胃腸道間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移行腹腔鏡下肝V段部分切除術(shù)+VI段切除術(shù),術(shù)后根據(jù)基因分析開始口服達(dá)沙替尼片每次100mg,每日1次。2022年3月患者出現(xiàn)活動(dòng)后憋喘,伴腹脹,體格檢查:右肺呼吸音低,左肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕啰音。輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞6.64×109/L,紅細(xì)胞4.43×1012/L,血紅蛋白126g/L,血小板197×109/L;BNP:64pg/mL,肝功能、腎功能、心肌酶、血糖、凝血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白無異常;胸腔積液超聲示雙側(cè)胸腔積液。給予呋塞米、螺內(nèi)酯利尿治療以及胸腔閉式引流治療,并停用達(dá)沙替尼,經(jīng)治療患者胸腔積液量較前明顯較少,憋喘癥狀緩解后出院,行胸部CT(圖3～4)示胸腔閉式引流術(shù)后改變,雙側(cè)胸腔積液,雙肺胸膜局限性增厚表現(xiàn)。心臟超聲:左室舒張功能減低。2022年5月再次自服達(dá)沙替尼治療,5月9日復(fù)查胸腔積液超聲示雙側(cè)胸腔積液增多,提示胸腔積液復(fù)發(fā),后停用達(dá)沙替尼。

例3:患者女性,32歲,因咳嗽4月余,發(fā)熱2周于2021年6月13日第一次入院治療,2017年9月28日診斷為:慢性粒細(xì)胞白血病(慢性期),多次給予行白細(xì)胞、血小板單采術(shù)治療,后口服伊馬替尼等綜合治療。2019年2月21日根據(jù)骨髓穿刺檢查結(jié)果改伊馬替尼為達(dá)沙替尼,后規(guī)律服用達(dá)沙替尼每次100mg,每日2次口服。體格檢查:雙側(cè)語音震顫正常,叩診兩側(cè)清音,雙肺呼吸音粗,雙肺可聞及爆裂音,無胸膜摩擦音。輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞3.97×109/L,紅細(xì)胞3.94×1012/L,血紅蛋白88g/L,血小板262×109/L,C-反應(yīng)蛋白2.33mg/L;肝功能示白蛋白:35.3g/L;腎功能、電解質(zhì)無明顯異常;肺炎支原體檢查、免疫球蛋白E、抗嗜肺軍團(tuán)菌抗體IgM未見異常;痰涂片檢查:未找到抗酸桿菌、真菌;心臟彩超示:三尖瓣少量反流、肺動(dòng)脈高壓。胸部CT(圖5～6)示雙肺多發(fā)斑片狀高密度影,局部呈磨玻璃改變,邊界模糊。電子支氣管鏡檢查:肺泡灌洗液涂片未見細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌;培養(yǎng)為正常菌群;經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)(TBLB)提示慢性炎細(xì)胞浸潤,肺泡上皮輕度增生,肺泡間隔增寬,間質(zhì)纖維增生,高通量測序技術(shù)(NGS):未見致病菌。結(jié)合病史診斷為:肺間質(zhì)病變(藥物相關(guān)性)、肺動(dòng)脈高壓(中度)。給予甲潑尼龍片40mg 每日口服,逐漸減量,停用達(dá)沙替尼。2021年12月26日復(fù)查胸部CT(圖7)病變明顯吸收。2022年繼續(xù)規(guī)律自服達(dá)沙替尼每次50mg、每日2次治療。2022年6月26日因咳嗽、憋喘加重再次入院,輔助檢查:BNP 1600 pg/mL;肌酸激酶同工酶14.70 ng/mL,肌紅蛋白936.60 ng/mL,高敏肌鈣蛋白I 0.1202 ng/mL;胸部CT(圖8～9)示雙側(cè)胸腔積液,雙肺部分小葉間隔略增厚,多發(fā)漿膜腔積液。心臟彩超檢查:左室壁運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào),三尖瓣大量反流,重度肺動(dòng)脈高壓。給予無創(chuàng)輔助通氣、胸腔閉式引流術(shù)、糾正心衰等治療。最終患者搶救無效死亡。

圖1～2 例1患者2019年9月5日胸部CT顯示雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全 圖3～4 例2患者2022年4月15日胸部CT顯示胸腔閉式引流術(shù)后改變,雙側(cè)胸腔積液,雙肺胸膜局限性增厚表現(xiàn) 圖5～6 例3患者2021年6月13日胸部CT顯示雙肺多發(fā)斑片狀高密度影,局部呈磨玻璃改變,邊界模糊 圖7 例3患者2021年12月26日胸部CT提示雙肺多發(fā)高密度影,炎癥病變可能,較前吸收、好轉(zhuǎn) 圖8～9 例3患者2022年6月26日胸部CT顯示雙側(cè)胸腔積液,雙肺部分小葉間隔略增厚,多發(fā)漿膜腔積液

討 論

達(dá)沙替尼導(dǎo)致的多種呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng),以胸腔積液最為常見,一定程度上影響了患者的治療進(jìn)程和療效。本研究報(bào)道了3例服用達(dá)沙替尼所導(dǎo)致的多種不良反應(yīng),表現(xiàn)為胸膜、肺內(nèi)受累,且其中1例繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。結(jié)合文獻(xiàn),分析其可能的發(fā)病機(jī)制,以期提高臨床對達(dá)沙替尼用藥的認(rèn)識(shí),減少呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道,患者起病常見的癥狀為胸悶、咳嗽或活動(dòng)后氣促等,部分患者可無癥狀[3]。本研究中,3例患者均有胸腔積液引起的呼吸困難癥狀,其中1例患者曾出現(xiàn)社區(qū)獲得性肺炎癥狀如咳嗽、發(fā)熱等。

在服用達(dá)沙替尼的患者中,長時(shí)間服用達(dá)沙替尼出現(xiàn)的胸腔積液概率約為15%～60%,胸腔積液通常為滲出性、可逆性[4-5]。達(dá)沙替尼導(dǎo)致的胸腔積液可能包括以下機(jī)制:1.抑制血小板衍生生長因子受體(PDGF-R),血小板衍生生長因子具有縮血管特性,還可以誘導(dǎo)受損的上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖。達(dá)沙替尼可能抑制血小板衍生生長因子受體,使血管收縮能力下降,導(dǎo)致血管通透能力增高,誘使形成體液潴留[6]。2.達(dá)沙替尼導(dǎo)致的胸腔積液也可能與免疫系統(tǒng)有關(guān),研究表明達(dá)沙替尼患者的胸腔積液和淋巴細(xì)胞增多之間有顯著的相關(guān)性,達(dá)沙替可以通過抑制Src家族激酶,參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),引起自身免疫系統(tǒng)紊亂,從而導(dǎo)致胸腔積液的發(fā)生[7-9]。3.達(dá)沙替尼可以促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺改變血管的通透性,并且小劑量的達(dá)沙替尼的使用不能消除胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中的3位患者服用達(dá)沙替尼導(dǎo)致的胸腔積液均為滲出液,停藥后緩解,與既往研究一致[4-5]。本文例2、例3患者胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多,可能與達(dá)沙替尼誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。

近年來,隨著新型抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展,臨床醫(yī)生面臨著藥物誘導(dǎo)肺損傷識(shí)別的新挑戰(zhàn)。達(dá)沙替尼這類靶向藥物,導(dǎo)致的藥物性肺損傷,胸部CT檢查?？沙霈F(xiàn)多種表現(xiàn),如機(jī)化性肺炎、纖維化、彌漫性磨玻璃影、線性小葉間隔、結(jié)節(jié)樣表現(xiàn)、小葉中心GGN,六種類型也可相互重疊或轉(zhuǎn)化(取決于損傷的嚴(yán)重程度和時(shí)間演變)[10]。文獻(xiàn)報(bào)告中的達(dá)沙替尼導(dǎo)致的肺損傷較少[11],其導(dǎo)致肺損傷的機(jī)制目前仍不明確。本研究3例患者中胸部CT出現(xiàn)肺內(nèi)小葉間隔增厚,結(jié)合心臟超聲、BNP排除心功能不全,考慮與藥物相關(guān),其中第3例患者肺組織活檢病理支持機(jī)化性肺炎表現(xiàn),經(jīng)過停用達(dá)沙替尼和激素治療,半年后復(fù)查胸部CT提示炎癥病變較前吸收、好轉(zhuǎn),說明達(dá)沙替尼導(dǎo)致的肺損傷存在可逆性。

此外,達(dá)沙替尼臨床上也可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓,研究報(bào)告顯示,達(dá)沙替尼導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制為:達(dá)沙替尼可能抑制Src-TKI,而Src在控制血管收縮和平滑肌的增生方面有明顯的作用,達(dá)沙替尼可能擾亂肺動(dòng)脈內(nèi)皮和平滑肌的增殖與抗增殖的平衡[12]。一般達(dá)沙替尼所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓是可逆性的,但是臨床上的部分病例表明達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致肺血管的收縮和一定程度上的重塑,所以目前臨床上一旦服用達(dá)沙替尼出現(xiàn)嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓,終身停止使用達(dá)沙替尼[13]。達(dá)沙替尼導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓,可能進(jìn)一步導(dǎo)致右心衰竭,右心衰竭也可以導(dǎo)致胸腔積液的產(chǎn)生,本文例3患者2022年6月26日心臟彩超顯示右心擴(kuò)大、三尖瓣大量反流,患者存在嚴(yán)重的心衰,所以例3患者的胸腔積液可能由達(dá)沙替尼和心衰共同導(dǎo)致。

達(dá)沙替尼導(dǎo)致的胸腔積液,采取對達(dá)沙替尼減量、停藥和胸腔閉式引流術(shù)進(jìn)行治療,治療效果明顯,基本不影響患者的預(yù)后[14],在一定程度上均是可逆的,其預(yù)后較好[1]。這在3例患者治療過程中得到驗(yàn)證,但本研究中患者停藥后再重啟使用達(dá)沙替尼治療,仍會(huì)造成呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)反復(fù),甚至急性進(jìn)展,危及生命,這在既往研究中未有報(bào)道。

綜上,達(dá)沙替尼可引起具有可逆性的多種呼吸不良反應(yīng)。當(dāng)患者重啟使用達(dá)沙替尼治療后,仍會(huì)造成呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)反復(fù),值得臨床重視。