纖維化性間質(zhì)性肺病發(fā)生進展的危險因素分析

于文靜 李永懷 徐愛暉

纖維化性間質(zhì)性肺病(fibrosing interstitial lung diseases,FILD)是一組以肺實質(zhì)炎癥和纖維化為特征的異質(zhì)性疾病,包括特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease,CTD-ILD)、纖維化型過敏性肺炎、不可分型的間質(zhì)性肺病、非特異性間質(zhì)性肺炎、罕見結(jié)節(jié)病、機化性肺炎以及與職業(yè)接觸相關(guān)的間質(zhì)性肺病[1]。與IPF患者相似,一些FILD患者會出現(xiàn)病情進行性發(fā)展的表現(xiàn),而由于目前對FILD患者進展的發(fā)病率和患病率流行病學數(shù)量有限,很難評估在某個階段呈現(xiàn)進行性纖維化表型的間質(zhì)性肺病,因此很難評估其預后[2]。雖然FILD發(fā)生進展的發(fā)生率低于IPF,但結(jié)果相似,會對患者的生活質(zhì)量造成嚴重負面影響[3],醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)給予同樣的關(guān)注。

2022年更新的IPF診療指南指出[4],除IPF外的部分FILD患者會出現(xiàn)病情的進行性發(fā)展,預后不佳,并由此提出了進行性肺纖維化(progressive pulmonary fibrosis,PPF)概念,引起了學者的廣泛關(guān)注。本研究對FILD患者發(fā)生進展的危險因素及其意義進行分析。

資料與方法

一、 一般資料

2019年1月—2022年6月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的FILD患者90例,收集患者臨床資料,包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、呼吸系統(tǒng)癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果等。本項目通過安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準,所選研究對象均知情同意(倫理審批號:快-安醫(yī)-附院倫審-p/2023-01-67)。

1 納入及排除標準

納入標準:非特異性間質(zhì)性肺炎、未分類間質(zhì)性肺炎的診斷符合美國胸科學會/歐洲呼吸學會發(fā)表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎國際多學科分類的更新[4],CTD-ILD參照各自的分類標準明確診斷, 原發(fā)性干燥綜合征[5]、系統(tǒng)性硬化癥[6]、類風濕關(guān)節(jié)炎[7]、混合性結(jié)締組織病[8]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[9]、多發(fā)性肌炎/皮肌炎[10]均采用相應(yīng)的國際通用診斷標準進行診斷。排除標準:(1)慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺栓塞、支氣管擴張;(2)惡性腫瘤患者;(3)合并其他急重癥如急性腦卒中、休克、呼吸心跳驟停、急性冠脈綜合征者。

2 病情評估標準及分組

患者經(jīng)病情評估后進行分組。滿足以下條件的納入進展組[4],過去一年內(nèi)發(fā)生的以下三個標準中的至少兩個,且沒有替代解釋的原因:(1)呼吸癥狀惡化。(2)疾病進展的生理證據(jù)(以下任一項):a.過去1年內(nèi)用力肺活量(FVC)占預計值百分比下降>5%;b.過去1年內(nèi)一氧化碳彌散量(DLCO)占預計值百分比下降(校正Hb)>10%。(3)疾病進展的放射學證據(jù)(以下一項或多項):a.牽引性支氣管擴張和支氣管擴張的程度或嚴重程度增加;b.牽引性支氣管擴張的新毛玻璃樣陰影;c.新的細網(wǎng)狀;d.網(wǎng)狀異常的程度或粗糙度增加;e.新的或增加的蜂窩狀;f.肺葉體積損失增加。其余患者歸入穩(wěn)定組,最終進展組27例,穩(wěn)定組63例。

二、 研究方法

收集患者入院后次日空腹晨血檢驗結(jié)果,包括:白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、嗜中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、血紅蛋白(haemoglobin,Hb)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin,IBIL)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP),同時收集患者超聲心動圖及胸部CT結(jié)果,記錄肺動脈壓力值。

三、 統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、 一般資料及臨床表現(xiàn)

2組性別、年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進展組男性所占比例、平均年齡大于穩(wěn)定組;呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、咳痰、氣短所占比例均高于穩(wěn)定組(P<0.05)(見表1);在收集的FILD患者中,多發(fā)性肌炎/皮肌炎所占比例(21例,23.3%)最高,其次為系統(tǒng)性硬化(15例,16.7%)、類風濕關(guān)節(jié)炎(12例,13.3%)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡(8例,8.9%)。

二、兩組肺動脈壓力及血液檢查指標比較

進展組肺動脈壓力、嗜中性粒細胞百分比、PLT、CRP高于穩(wěn)定組(P<0.05),淋巴細胞百分比、ALB、TBIL、DBIL、IBIL水平低于穩(wěn)定組(P<0.05),Hb及RDW與穩(wěn)定組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表1 兩組一般資料及呼吸系統(tǒng)癥狀比較

表2 兩組肺動脈壓力及血液檢查指標比較

三、FILD患者發(fā)生進展的多因素Logistics回歸分析

以是否發(fā)生進展為因變量,2組間比較P<0.05的變量,年齡、肺動脈壓力、嗜中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、血小板、CRP納入模型進行多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示年齡增大,總膽紅素水平降低是FILD患者發(fā)生進展的危險因素(見表3,4)。

討 論

間質(zhì)性肺病(interstitial lung diseases,ILD)是一大類異質(zhì)性炎癥和纖維化疾病,許多ILD患者隨病情進展會出現(xiàn)肺纖維化并最終發(fā)展成為FILD ,其已成為構(gòu)成全球重大健康問題的疾病之一,除了因為目前尚沒有療效明顯的治療方法外,日常生活中存在的危險因素也使其發(fā)病率逐年升高,既往研究表明,高齡、吸煙、粉塵暴露、病毒感染等因素使FILD發(fā)生的風險增加[11-12]。大部分FILD患者早期癥狀隱蔽,很多患者在病情發(fā)生進展后而診斷,錯過了最佳治療時間。一部分FILD患者的肺功能、身體機能和生活質(zhì)量逐漸惡化,最終導致預后不良,既往研究表明,FILD進展的幾個風險因素包括男性、年齡較大、基線肺功能較低等[1],由于FILD患者出現(xiàn)進展時往往不能配合完成肺功能和胸部影像學檢查,給評估病情帶來難度,因此分析病情呈現(xiàn)進行性發(fā)展的患者是否存在其他危險因素顯得十分重要。

表3 多因素logistics回歸分析變量賦值說明

表4 FILD患者發(fā)生PPF的多因素Logistics回歸分析

肺間質(zhì)纖維化的病理特征主要包括肌成纖維細胞堆積,膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積,其中成纖維細胞向肌成纖維細胞異常轉(zhuǎn)化在這中間發(fā)揮了重要的作用[13]。肺間質(zhì)纖維化有眾多的發(fā)病機制,其中氧化應(yīng)激是最重要的機制之一[14],有研究表明,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可以抑制博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化過程[15]。膽紅素是血紅素降解的基本代謝最終產(chǎn)物,其在高濃度下作為細胞毒性代謝物,但生理濃度的膽紅素具有抗氧化作用,例如清除活性氧,導致氧化應(yīng)激降低,輕度高膽紅素血癥與健康益處有關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示,進展組患者血清總膽紅素水平低于穩(wěn)定組,并且通過多因素Logistics回歸分析得出總膽紅素水平降低是FILD患者發(fā)生進展的危險因素。血清膽紅素具有與呼吸道疾病有關(guān)的抗氧化活性,與肺部疾病之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注,在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘和肺癌中,血清膽紅素與肺部疾病之間呈負相關(guān),Ah Young Leem的一項大型觀察性研究中發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺纖維化患者中,血清膽紅素濃度較高與更好的肺功能相關(guān)[18]。血清膽紅素在COPD中可能的相關(guān)生物學機制已被報道,氣流嚴重受限患者,血清中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平高于中度受限患者,而抑制膽紅素合成會導致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物顯著增加,因此COPD患者血清中的膽紅素可能通過抑制脂質(zhì)過氧化作用來保護肺部[19]。膽紅素在肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機制中的研究目前并不充分,有研究指出膽紅素是血紅素加氧酶降解膽綠素的副產(chǎn)物,而血紅素加氧酶-1是血紅素加氧酶的誘導亞型,在Ⅱ型肺泡細胞和肺泡巨噬細胞中表達,這種酶可減弱由慢性、纖維化前、炎癥過程或凋亡細胞死亡引起的肺纖維化[18]。其他臟器纖維化疾病中,膽紅素也參與到其中并發(fā)揮相關(guān)作用,在糖尿病腎病患者中,血清膽紅素與腎間質(zhì)纖維化伴腎小管萎縮的嚴重程度呈負相關(guān)[20];在膽道閉鎖術(shù)后血清膽紅素恢復正常的患者中,膽紅素降低到非常低的水平可延遲肝臟纖維化的進展[21],這與我們的研究結(jié)果相悖,但膽紅素作為一種具有抗氧化活性的代謝產(chǎn)物,多項研究表明其纖維化的進展具有延緩作用[22-24]。目前血清膽紅素在肺纖維化進程中是否有重要作用仍未有確切證據(jù),但可能成為研究FILD患者發(fā)生進展機制的潛在切入點。

本研究結(jié)果顯示,進展組患者血小板水平高于穩(wěn)定組,這表明血小板可能與患者病情發(fā)展相關(guān)。關(guān)于血小板在肺部疾病中的作用,既往已經(jīng)有了不少研究,Felix Eisinger指出[25]血小板是最早對損傷作出反應(yīng)的細胞類型之一,并且已被證明能夠滲透到血管外空間,其產(chǎn)生的促纖維化因子SDF-1(stromal-derived factor 1)參與到博來霉素誘導的肺損傷,并導致肺纖維化的產(chǎn)生。R. Carrington在博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn),血小板減少導致纖維化減少,并適度抑制肺功能變化[26],上述研究支持本研究的結(jié)果,雖然多因素分析結(jié)果顯示血小板不是患者疾病進展的危險因素,但進展組患者血小板水平高于穩(wěn)定組,并具有統(tǒng)計學意義,同時也有研究表明,肺部炎癥、損傷等可能影響血小板的生成與釋放[27]。因此,血小板是否參與到FILD的病情進展中仍需進一步驗證。

既往有一些關(guān)于肺纖維化進展的危險因素研究,其中高齡是大家關(guān)注的重點之一。ILD患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,這是公認的危險因素[28],本研究結(jié)果顯示,進展組患者平均年齡明顯高于穩(wěn)定組,也與之相對應(yīng)。關(guān)于高齡與肺纖維化相關(guān)的機制,有研究認為[29]肺纖維化患者肺臟的衰老細胞可分泌促纖維化因子,激活形成瘢痕的肌成纖維細胞,最終衰老的肺泡上皮細胞失去其再生能力,從而阻礙纖維化的消退。本研究多因素回歸分析表明年齡是FILD發(fā)生進展的危險因素,這表明高齡可能代表著更高的疾病進展風險,提示高齡FILD患者在診療過程中更應(yīng)該警惕進展的發(fā)生。

綜上所述,FILD患者總體預后不佳,本研究中約30%的患者病情呈現(xiàn)進行性發(fā)展,高齡、總膽紅素水平降低的患者有著更高的進展風險,值得臨床醫(yī)生關(guān)注。但由于本研究屬回顧性分析,且病例數(shù)較少,部分相關(guān)評價和檢查資料不夠完全,導致本研究內(nèi)容相對局限,首先參加我們研究的患者并沒有接受一致的治療方案,如皮質(zhì)類固醇的劑量和免疫抑制劑的選擇,可能會影響疾病進展和預后;而且FILD包含較多不同發(fā)生發(fā)展機制的疾病,研究結(jié)果可能受到一些干擾因素的影響,比如疾病發(fā)展階段及疾病的伴隨疾病。但血清膽紅素在FILD患者發(fā)生進展中的作用仍有進一步探索的價值,后期可能會在更大的FILD人群中進行相關(guān)研究并探索其與預后的關(guān)系。