血清IL-17A聯(lián)合FeNO在慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

金雪文 丁金盾 金洋一 陳坤倫 戴元榮

臨床上將咳嗽時(shí)間超過8周定義為慢性咳嗽,其常見病因包括:咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、變應(yīng)性咳嗽(atopic cough,AC)等[1],其中CVA、EB、AC通常對(duì)口服糖皮質(zhì)激素或吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)反應(yīng)良好,統(tǒng)稱為激素敏感性咳嗽,占我國(guó)慢性咳嗽病因的63%左右[2]。臨床上當(dāng)慢性咳嗽病因診斷存在困難時(shí),常予以含ICS吸入制劑的診斷性治療。目前呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的診斷及激素敏感性的預(yù)測(cè)。另外IL-17A在非嗜酸性哮喘中發(fā)揮重要作用[3-4],血清IL-17A檢測(cè)有望提高療效預(yù)測(cè)水平。本研究將評(píng)估FeNO及血清IL-17A對(duì)慢性咳嗽患者使用布地奈德福莫特羅吸入劑療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2020年5月～2022年3月玉環(huán)市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診的81例慢性咳嗽患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18 歲,慢性咳嗽時(shí)間>8 周,咳嗽為主要癥狀,既往無吸煙史;②X線檢查結(jié)果顯示胸部無明顯異常;③近期無使用糖皮質(zhì)激素藥物史及其他治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)該研究藥物過敏者;②合并慢阻肺、肺部占位、肺炎等肺部病變者;③不能配合完成 FeNO、肺功能等檢查者;④近4周呼吸道感染者;⑤精神及認(rèn)知功能障礙者;⑥過去2個(gè)月內(nèi)使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。選取25例健康志愿者為對(duì)照組。所有患者均簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過[玉醫(yī)倫審2020(071)號(hào)]。

二、研究方法

1 步驟

(1)病史采集和一般資料收集。(2)選擇適當(dāng)?shù)臋z查包括胸部CT、肺通氣功能和激發(fā)試驗(yàn)。(3)如有需要再行鼻竇 CT、鼻咽鏡等。(4)行基線FeNO檢測(cè)及血清IL-17A測(cè)定。(5)所有患者均接受布地奈德福莫特羅吸入劑(信必可,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140458,規(guī)格:160μg/4.5μg/吸)治療,1吸/次,2次/天,連續(xù)治療4周。 (6)吸入前及吸入藥物 4 周后均進(jìn)行咳嗽癥狀積分[5]評(píng)分,根據(jù)評(píng)分進(jìn)行分組:4周后咳嗽癥狀積分為0分為治愈,4周后咳嗽癥狀積分較治療前下降≥50%為好轉(zhuǎn),將治愈及好轉(zhuǎn)患者納入 A 組;4 周后咳嗽癥狀積分較治療前下降<50%為無效,納入 B 組。

2 FeNO 測(cè)定

按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)推薦的 FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定指南,通過呼出氣NO測(cè)定儀測(cè)定(納庫(kù)侖呼氣分析儀,無錫市尚沃醫(yī)療),以50mL/s的流速進(jìn)行檢測(cè)。

3 血清IL-17A測(cè)定

用EDTA抗凝管采集外周空腹靜脈血5mL,3000r/min離心30min取上清,凍存于-20℃的冰箱,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)試劑盒按照操作說明檢測(cè)血清中IL-17A水平。

三、觀察指標(biāo)

比較觀察A組、B組和對(duì)照組基線FeNO值和血清IL-17A濃度;評(píng)價(jià)FeNO和血清IL-17A對(duì)布地奈德福莫特羅吸入劑療效評(píng)價(jià)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

三組一般資料的比較,性別、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而對(duì)照組年齡略低于A組(P<0.05)。肺通氣功能方面,三組FEV1%pred差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),A組FEV1/FVC略低于對(duì)照組(P<0.05),但仍在正常范圍內(nèi)。三組間FeNO具有顯著差異,其中A組FeNO顯著高于其他兩組(P<0.05),而B組與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);此外,三組間血清IL-17A兩兩比較均具有顯著差異(P均<0.05)(見表1)。

表1 觀察對(duì)象的一般資料、肺功能、FeNO及最終診斷

二、A組和B組中CVA診斷情況

A組中CVA占35例(67.31%),B組中CVA占5例(17.24%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.670,P<0.05)。

三、FeNO與IL-17A的相關(guān)性

對(duì)A組及B組的FeNO、IL-17A進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,得出相關(guān)系數(shù)rs=0.064,P=0.570,兩者無顯著的相關(guān)性。

四、 FeNO、血清IL-17A及兩者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值

對(duì)FeNO、血清IL-17A分別進(jìn)行ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)FeNO預(yù)測(cè)慢性咳嗽患者信必可療效的AUC=0.749(0.640～0.839),最佳截?cái)嘀禐?9ppb,此時(shí)敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%;IL-17A的AUC=0.654 (0.540～0.756),最佳截?cái)嘀禐?.38 pg/mL,此時(shí)敏感度、特異度分別為61.54%、68.97%,詳(見表2)。FeNO與血清IL-17A聯(lián)合后 AUC=0.834 (0.735～0.908),較單用FeNO及單用IL-17A均有提高(對(duì)比單用FeNO,Z=2.098,P=0.036;對(duì)比單用IL-17A,Z=3.030,P=0.002)(見圖1)。

表2 FeNO、血清IL-17A對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

討 論

由于慢性咳嗽確診過程需要涉及肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)、24h食管pH值監(jiān)測(cè)、變應(yīng)原皮試等檢查,在基層醫(yī)院很難開展,所以更多的情況下是在啟動(dòng)相應(yīng)檢查的同時(shí),予以診斷性治療。布地奈德福莫特羅吸入劑是布地奈德與福莫特羅組合而成的含ICS吸入制劑復(fù)方制劑,臨床上被廣泛用于CVA、EB、AC的治療。

圖1 ROC曲線對(duì)比

FeNO是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥標(biāo)志物,對(duì)慢性咳嗽病因的診斷價(jià)值已被大量研究證實(shí)。我國(guó)《 咳嗽的診斷與治療指南(2021)》已明確指出將FeNO檢測(cè)作為氣道炎癥檢測(cè)的初篩手段[1]。在慢性咳嗽患者中,Yi Fang等人的研究[6]得出FeNO預(yù)測(cè)激素敏感性咳嗽(包括CVA、EB、AC)的最佳臨界值為31.5ppb,此時(shí)敏感度、特異度分別為50.4%、91.4%[6]。此外,哮喘患者中FeNO水平顯著升高預(yù)示著對(duì)ICS良好的反應(yīng)[7-8]。本研究得到了類似的結(jié)果,在慢性咳嗽患者人群中,FeNO對(duì)布地奈德福莫特羅吸入劑療效仍有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,當(dāng)FeNO>29ppb時(shí),敏感度、特異度分別為51.92%、93.10%。

IL-17A是IL-17家族代表性的前炎性細(xì)胞因子,主要通過誘導(dǎo)IL-6、G-CSF等細(xì)胞因子及趨化因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥,并促進(jìn)氣道粘液高分泌、杯狀細(xì)胞增生、肌成纖維細(xì)胞分化和氣道平滑肌增生[9]?，F(xiàn)有研究表明,血清IL-17A與哮喘病情嚴(yán)重程度相關(guān),且在急性加重期顯著升高[10-12];在CVA、慢性咳嗽患者中同樣能觀察到血清IL-17A水平升高[13-14],因此本研究引入IL-17A作為聯(lián)合預(yù)測(cè)的指標(biāo)。IL-17A單獨(dú)用于預(yù)測(cè)ICS療效時(shí)AUC為0.654 (0.540～0.756),預(yù)測(cè)價(jià)值偏弱;但是血清IL-17A聯(lián)合FeNO后的AUC為0.834 (0.735～0.908),較單獨(dú)使用顯著提高。

從支氣管哮喘氣道炎癥表型出發(fā),可分為嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合粒細(xì)胞型和寡細(xì)胞型哮喘[15]。據(jù)不保守估計(jì),臨床上非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者可能占到50%[16]。雖然在許多重癥哮喘或難治性哮喘的研究中,IL-17A的升高意味著更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞性炎癥,甚至作為激素抵抗型哮喘的靶標(biāo)之一[17],但實(shí)際上 IL-17A升高并非一定提示中性粒細(xì)胞炎癥,也并不意味著一定存在激素抵抗。有研究表明,無論是嗜酸性哮喘、非嗜酸性哮喘或EB,均可見氣道IL-17A水平的升高[18],且嗜酸性粒細(xì)胞參與IL-17A分泌[19]。也有大量研究反映糖皮質(zhì)激素對(duì)中性粒細(xì)胞性炎癥有抑制作用,尤其對(duì)于初治的患者[20-23]。

綜上所述,FeNO對(duì)慢性咳嗽患者應(yīng)用布地奈德福莫特羅吸入劑療效具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,血清IL-17A對(duì)這部分患者的治療反應(yīng)預(yù)測(cè)價(jià)值偏弱,但兩者聯(lián)合后的預(yù)測(cè)價(jià)值較單一指標(biāo)明顯提高,故血清IL-17A聯(lián)合FeNO檢測(cè)對(duì)于慢性咳嗽的評(píng)估及指導(dǎo)治療有一定的臨床意義。本研究的不足之處在于因條件有限未能進(jìn)行全面的誘導(dǎo)痰檢查,導(dǎo)致無法明確所有患者的最終診斷且無法深入分析;此外存在樣本量偏少的問題,需要后續(xù)擴(kuò)大樣本量的全面研究加以證實(shí)。