以抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為輔助用藥的綜合治療在新生血管性青光眼治療中的研究進(jìn)展▲

滕 娟 陳梅珠 王云鵬 陳志萍 朱 光 張維東 李 新

(1 安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院眼科，蚌埠市 233000，電子郵箱：tengjuan08@126.com；2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院眼科，廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院眼科，福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院，福建省福州市 350025)

【提要】 新生血管性青光眼屬于眼底缺血性疾病的終末期，是一種難治性青光眼。針對(duì)該病3個(gè)不同的發(fā)病階段，既往治療方法眾多，但都未能獲得理想的效果。近年來，聯(lián)合應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的綜合治療在新生血管性青光眼治療中得到廣泛應(yīng)用，手術(shù)治療的成功率得到顯著提高，可最大限度地減輕患者痛苦，保留殘存視力。本文就近年來聯(lián)合應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物綜合治療新生血管性青光眼的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是指小梁網(wǎng)和虹膜表面有新生纖維血管膜，虹膜、小梁和角膜后壁粘連致使房水循環(huán)障礙所造成的青光眼。因虹膜新生血管叢容易破裂，反復(fù)發(fā)生前房積血，故NVG難治愈，常導(dǎo)致失明。虹膜新生血管(neovascularization of the iris，NVI)容易繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血缺氧疾病，如增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1]、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞[2]、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞[3]和視網(wǎng)膜脫離等。視網(wǎng)膜缺血缺氧和反復(fù)炎性刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)等表達(dá)增高，同時(shí)引起前房角新生血管(neovascularization of the angle，NVA)及NVI形成，使周邊虹膜與小梁網(wǎng)緊密粘連，導(dǎo)致眼壓升高[4]。NVG引起高眼壓又加重了視神經(jīng)的損害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧加劇，形成病理性惡性循環(huán)，造成眼球功能和結(jié)構(gòu)的迅速破壞，加快了視力下降的速度。既往臨床上有較多針對(duì)NVG的治療方法和策略，但療效都不顯著。近年來，隨著新技術(shù)的開發(fā)，聯(lián)合應(yīng)用抗VEGF藥物的綜合治療策略在NVG的治療中得到廣泛應(yīng)用，可有效降低患者眼壓、防治并發(fā)癥發(fā)生，本文就近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NVG的分期

根據(jù)NVG的臨床過程可將其分為3期：(1)青光眼前期。虹膜毛細(xì)血管叢擴(kuò)張和細(xì)小新生血管生成，還未危及或只有少量新生血管進(jìn)展到前房角，房水流出功能不受影響，此期眼壓正常。(2)開角型青光眼期。NVI融合，前房角開放且有大量新生血管覆蓋房角，呈典型的虹膜紅變表現(xiàn)；前房角結(jié)構(gòu)逐漸被破壞，房水流出障礙，眼壓升高。(3)閉角型青光眼期。纖維血管收縮，房角呈廣泛性周邊虹膜前粘連或完全關(guān)閉，眼壓急劇升高，可高達(dá)60 mmHg以上。因此，解決眼部局部缺血對(duì)于NVG的治療至關(guān)重要。

2 抗VEGF輔助治療NVG的研究進(jìn)展

2.1 VEGF的作用機(jī)制 VEGF不僅是最常見的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，而且還是創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成的重要介質(zhì)。VEGF刺激新生血管生成，為創(chuàng)面愈合提供所需的氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以及肉芽組織形成所需的其他介質(zhì)[5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A可能參與傷口愈合的全過程，有研究顯示，在VEGF-A的不同亞型中，VEGF-121、VEGF-165和VEGF-189在兔腱細(xì)胞成纖維細(xì)胞中表達(dá)升高[6]；VEGF-121和VEGF-165可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，VEGF-121和VEGF-189則可促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，而相較于在成纖維細(xì)胞中的促進(jìn)生長(zhǎng)作用，VEGF-121對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激增殖作用更為突出[7]。這表明VEGF-121和VEGF-165主要影響血管生長(zhǎng)，而VEGF-189在纖維化中可能發(fā)揮更重要的作用。目前已有研究證明VEGF可以促進(jìn)小梁切除術(shù)后傷口愈合過程中成纖維細(xì)胞的增殖[6]，這說明VEGF是血管生成與瘢痕形成的紐帶。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VEGF水平異常增高與NVG中新生血管的生成和眼壓升高等有密切關(guān)系[8]，抗VEGF藥物的應(yīng)用開啟了治療NVG的新篇章。一系列以抗VEGF藥物為輔助用藥的小梁切除手術(shù)、青光眼引流閥植入術(shù)及經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(shù)等綜合治療也推動(dòng)了NVG治療的發(fā)展。

2.2 抗VEGF藥物的種類及作用機(jī)制 目前臨床上常用的抗VEGF藥物主要有貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普和阿伯西普。

2.2.1 貝伐單抗：作為目前使用最廣泛的抗VEGF藥物，貝伐單抗是一種人工合成的單克隆抗體，具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、新生血管生成及增強(qiáng)血管通透性的作用。目前已廣泛應(yīng)用于由PDR引起的黃斑水腫及濕性年齡相關(guān)性黃斑變性等的治療。

2.2.2 雷珠單抗：作為一種重組人源化抗VEGF單抗隆抗體片段，雷珠單抗可以與VEGF-A的所有亞型結(jié)合，抑制新生血管形成，降低血管通透性。

2.2.3 康柏西普：作為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗VEGF藥物，康柏西普是全人源化抗VEGF融合蛋白，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與其受體結(jié)合，阻止VEGF-A和胎盤生長(zhǎng)因子受體激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新生血管生成。

2.2.4 阿伯西普：是一種新型的人源化重組融合蛋白，能與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子等多種因子結(jié)合，對(duì)息肉樣脈絡(luò)膜血管病變有良好的治療效果[9]，對(duì)抗VEGF-A具有更高的結(jié)合親和力，比其他抗VEGF具有更廣泛的抗血管生成作用[10]。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于阿伯西普的臨床研究較少，需要更多的實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)來確定阿伯西普的最佳給藥劑量、時(shí)間以及療效持續(xù)時(shí)間等。

2.3 抗VEGF藥物聯(lián)合降眼壓手術(shù)治療NVG Grewal等[11]對(duì)12例(12只眼)NVG患者進(jìn)行小梁切除術(shù)聯(lián)合結(jié)膜下注射貝伐單抗治療，術(shù)后隨訪182 d發(fā)現(xiàn)，11只眼(92%)眼壓得到控制，平均眼壓降低52%。Ha等[12]研究發(fā)現(xiàn)，26例(26只眼)行貝伐單抗注藥術(shù)治療的NVG患者中，有19只眼(73%)最終需行降眼壓手術(shù)治療，說明抗VEGF治療NVG的降眼壓效果是短暫的，后期大多需要行降眼壓手術(shù)。

2.3.1 抗VEGF藥物聯(lián)合房水引流物植入術(shù)：(1)抗VEGF藥物聯(lián)合Ahmed青光眼引流閥植入術(shù)。Sahyoun等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ahmed青光眼引流閥聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物與手術(shù)成功率、眼壓控制效果及術(shù)后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)無關(guān)，但是術(shù)前注射抗VEGF藥物能顯著改善術(shù)后前房積血情況，減少至末次隨訪時(shí)的抗青光眼藥物使用次數(shù)。Arcieri等[14]對(duì)行玻璃體腔注射貝伐單抗聯(lián)合Ahmed 青光眼引流閥植入術(shù)的NVG患者進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者的虹膜和NVA發(fā)生退化。李倩等[15]發(fā)現(xiàn)術(shù)前注射雷珠單抗可提高后續(xù)青光眼閥植入手術(shù)的成功率，NVG患者的眼壓得到有效控制，減少前房積血等手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，增強(qiáng)手術(shù)安全性。在NVG的Ahmed 青光眼引流閥植入期間，眼壓和使用降眼壓藥物數(shù)量皆有降低的趨勢(shì)，這可能與青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕形成的傷口愈合調(diào)節(jié)劑有關(guān)[6]。雖然貝伐單抗和雷珠單抗能有效減少NVI和NVA的形成，但仍需進(jìn)行更大樣本量的長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究，以評(píng)估抗VEGF藥物輔助Ahmed 青光眼引流閥植入術(shù)治療NVG患者的長(zhǎng)期有效性。(2)抗VEGF藥物聯(lián)合EX-Press引流釘植入術(shù)。Guven等[16]分析了50例采用抗VEGF藥物聯(lián)合EX-Press引流釘術(shù)治療的難治性NVG患者，術(shù)后隨訪20.9月發(fā)現(xiàn)，患者平均眼壓從41 mmHg降至17.6 mmHg，說明EX-Press術(shù)前聯(lián)合抗VEGF藥物是治療難治性NVG的有效方法。此外，Hanna等[17]在EX-Press過濾裝置治療晚期NVG患者的臨床療效和安全性的研究中也發(fā)現(xiàn)，EX-Press過濾裝置對(duì)伴有PDR的晚期NVG患者具有良好的降低眼壓效果，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，但該研究納入的NVG患者病例數(shù)太少，上述結(jié)論存在一定的局限性，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.2 抗VEGF藥物聯(lián)合小梁切除術(shù)：常規(guī)小梁切除術(shù)治療NVG效果差，術(shù)中容易出血，術(shù)后濾過泡容易纖維化，手術(shù)成功率低，但是聯(lián)合抗VEGF藥物可改善手術(shù)效果。Memarzadeh等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在42只健康兔行小梁切除術(shù)后的14 d內(nèi)，分別在其結(jié)膜下注射貝伐單抗、5-氟尿嘧啶和平衡鹽溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其平均眼壓無顯著性差異，但貝伐單抗組的濾過泡存在時(shí)間比平衡鹽溶液組長(zhǎng)一倍以上，這說明抗VEGF藥物具有協(xié)助小梁切除術(shù)術(shù)后抗瘢痕形成的效果，從側(cè)面證實(shí)貝伐單抗具有改善青光眼濾過手術(shù)結(jié)果的效果。綜上，小梁切除術(shù)聯(lián)合抗代謝藥物治療可導(dǎo)致NVG患者術(shù)后淺前房、濾過泡及結(jié)膜瓣滲漏、濾過泡感染等并發(fā)癥的發(fā)生，而將抗代謝藥物換成抗VEGF藥物可能會(huì)減少上述并發(fā)癥的發(fā)生，但還需大量實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 抗VEGF藥物聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)治療NVG 青光眼前期積極治療原發(fā)病，及時(shí)進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoagulation，PRP)是預(yù)防虹膜紅變和NVG最有效的治療方案[19]。NVG的治療包括降低眼壓和治療NVG潛在疾病。PRP通過破壞周邊視網(wǎng)膜組織來減少全視網(wǎng)膜耗氧量，去除產(chǎn)生VEGF的刺激因素。研究表明，NVG患者房水中VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子c濃度偏高，而PRP可在一定程度上降低其濃度[20]。PRP可以減少新生血管的生成，并防止或誘導(dǎo)新生血管轉(zhuǎn)歸，而當(dāng)NVI和NVA已經(jīng)存在時(shí)，PRP可以使得新生血管退縮以及保存前房角的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)[21]。在一些臨床表現(xiàn)遲緩或潛在缺血性眼病的病例中，漸進(jìn)性閉角發(fā)生速度加快，不能只等待PRP后眼前后節(jié)新生血管的發(fā)展和消退，必要時(shí)需要抗VEGF輔助治療?？琢钇盏萚21]的研究顯示，雷珠單抗聯(lián)合PRP治療的效果優(yōu)于單獨(dú)PRP治療，能更好地改善NVG患者視野缺損狀況；同時(shí)，聯(lián)合治療的患者新生血管消退時(shí)間明顯縮短，眼壓水平以及靜脈循環(huán)時(shí)間均明顯低于單獨(dú)PRP治療，這說明雷珠單抗聯(lián)合PRP治療可改善NVG患者的視力、眼壓、靜脈循環(huán)，可促使新生血管消退，但行PRP也可能損傷正常視網(wǎng)膜組織，造成永久性的視野缺損。另外，PRP后NVI及NVA的消退需要一定時(shí)間，聯(lián)合抗VEGF治療能有效縮短新生血管消退時(shí)間，減少對(duì)視神經(jīng)損害，而當(dāng)眼壓不穩(wěn)定時(shí)采取聯(lián)合抗青光眼手術(shù)降眼壓則顯得尤為必要[21]。

2.4.1 抗VEGF藥物、PRP聯(lián)合小梁切除術(shù)或Ahmed引流閥植入術(shù)：Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)，23只NVG眼接受Ahmed青光眼引流閥植入，22只NVG眼接受小梁切除術(shù)，此外所有患者均接受術(shù)前注射雷珠單抗以及術(shù)后PRP治療，其術(shù)后12月的手術(shù)成功率分別為81.8%和82.6%。說明采用此聯(lián)合手術(shù)治療NVG是安全有效的，無論是雷珠單抗、Ahmed青光眼引流閥植入聯(lián)合PRP術(shù)還是雷珠單抗、小梁切除聯(lián)合PRP術(shù)，都顯示出相似的臨床結(jié)果。Shi等[23]對(duì)52只NVG眼進(jìn)行玻璃體腔注射康博西普(0.5 mg/0.05 mL)，隨后進(jìn)行顯微小梁切除術(shù)和PRP術(shù)，術(shù)后隨訪1年，發(fā)現(xiàn)NVG患者房水中VEGF-A和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的濃度分別從168.8 pg/mL和159.6 pg/mL降至160.2 pg/mL和151.9 pg/mL，光鏡下可見NVI消退，同時(shí)電子顯微鏡顯示小梁內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變性。這說明通過抗VEGF治療、降眼壓手術(shù)及PRP綜合治療NVG可有效控制眼壓，維持患者視覺功能，此三聯(lián)療法具有成功率高、并發(fā)癥少、可保存視覺功能等優(yōu)點(diǎn)。

2.4.2 雷珠單抗、玻璃體切除、PRP聯(lián)合小梁切除術(shù)：對(duì)于屈光間質(zhì)渾濁如白內(nèi)障、玻璃體積血患者，無法眼外行PRP術(shù)，可先行白內(nèi)障和玻璃體切割術(shù)，清除玻璃體積血等使屈光間質(zhì)清晰，為PRP創(chuàng)造條件，或在上述手術(shù)過程中進(jìn)行晶狀體聯(lián)合玻璃體切除、PRP及小梁切除術(shù)治療。Li等[24]采用雷珠單抗聯(lián)合手術(shù)治療26例(26只眼)NVG合并玻璃體積血患者，術(shù)前平均眼壓為(46.38±5.75)mmHg，所有患者均行玻璃體腔內(nèi)注射雷尼珠單抗聯(lián)合晶狀體聯(lián)合玻璃體切除、PRP及小梁切除術(shù)治療，結(jié)果顯示，術(shù)后7天、1個(gè)月、3個(gè)月和12個(gè)月的平均眼壓分別為(26.38±3.75)mmHg、(21.36±3.32)mmHg、(18.57±3.21)mmHg和(16.68±2.96)mmHg，末次隨訪時(shí)平均眼壓明顯低于術(shù)前，平均BCVA較術(shù)前明顯改善，雷珠單抗注射后7 d NVI和NVA明顯減少，12個(gè)月內(nèi)無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。這說明雷珠單抗、玻璃體切割術(shù)、PRP聯(lián)合小梁切除術(shù)可有效控制NVG合并玻璃體積血患者的眼壓，改善BCVA，無嚴(yán)重并發(fā)癥。但上述聯(lián)合手術(shù)效果目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，需要更多樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來進(jìn)一步證實(shí)臨床效果。

2.4.3 抗VEGF、PRP聯(lián)合睫狀體破壞性手術(shù)：對(duì)于視力低下和眼部劇痛的失代償性NVG患者，可選擇睫狀體破壞性手術(shù)(包括睫狀體冷凝術(shù)及光凝術(shù))治療，以減少房水生成，降低眼壓，減輕患者痛苦，改善生活質(zhì)量。李征等[25]對(duì)24例NVG眼行玻璃體腔康柏西普注藥術(shù)，術(shù)后3～7 d其NVI基本消退，后續(xù)實(shí)施睫狀體光凝聯(lián)合PRP治療，取得較好效果。Marra等[26]的研究顯示，內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝聯(lián)合玻璃體切除+PRP能顯著降低及穩(wěn)定NVG患者的眼壓，減少青光眼藥物的使用數(shù)量。

3 小 結(jié)

在青光眼前期及NVG開角階段，單純應(yīng)用抗VEGF藥物可快速減少NVI及NVA形成并降低眼壓，部分患者的眼壓可控制在理想范圍內(nèi)。同時(shí)，抗VEGF藥物快速消退新生血管的作用有助于減少NVG患者的術(shù)后不良反應(yīng)，其抑制新生血管形成和抗瘢痕形成的特點(diǎn)可提高濾過性手術(shù)的效果。但注射抗VEGF藥物途徑、部位、時(shí)機(jī)、安全性、最佳劑量及聯(lián)合抗青光眼手術(shù)時(shí)機(jī)和方法的選擇，以及遠(yuǎn)期預(yù)后效果等仍然需要進(jìn)一步的研究加以明確。從目前臨床研究成果來看，以抗VEGF為輔助用藥的綜合治療仍是NVG較為理想的治療方案。