柴胡疏肝散臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制的研究概況

宋博媛 賈福運(yùn) 高望

【摘 要】 柴胡疏肝散出自明代張景岳所著《景岳全書(shū)》，具有疏肝解郁、行氣止痛之功，以往常用于治療消化系統(tǒng)方面的疾病，現(xiàn)臨床也常用于治療中醫(yī)證屬肝郁氣滯證的內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)、多類型疾病，對(duì)功能性病變和器質(zhì)性病變均具有較好療效，通過(guò)對(duì)柴胡疏肝散近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、分析、整理和總結(jié)，對(duì)其相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)、臨床作用、治療效果和作用機(jī)制的研究進(jìn)展等多方面進(jìn)行更全面、更系統(tǒng)地闡述和梳理，以期為柴胡疏肝散的臨床合理應(yīng)用和進(jìn)一步研究提供新思路，更快減輕病患痛苦，達(dá)到治療更多種類疾病的目的。

【關(guān)鍵詞】 柴胡疏肝散；臨床應(yīng)用；作用機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

【中圖分類號(hào)】R285.6?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）03-0051-04

Research Situation of the Clinical Application and Related Mechanisms of Chaihu Shugan Powder

SONG Boyuan1 JIA Fuyun1 GAO Wang2*

1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300150 ，China;

2.Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300150 ，China

Abstract：Chaihu Shugan Powder comes from Jingyue's Complete Works， written by Zhang Jingyue in the Ming Dynasty.It has the function of soothing liver and relieving depression， carrying qi and relieving pain， and is often used to treat digestive system diseases.Clinically， it is commonly used to treat multi-system and multi-type diseases such as digestive system， endocrine system and cardiovascular system of TCM syndromes of liver stagnation and qi stagnation. Through the retrievals， analyses and collations of the relevant literature of Chaihu Shugan Powder， the research progress of its clinical research and mechanism of action was summarized.In order to provide new ideas for clinical rational application and further research of Chaihu Shugan Powder and relieve the pain of patients more quickly， to achieve the purpose of treating more kinds of diseases.

Keywords：Chaihu Shugan Powder; Clinical Application; Mechanism ;? Research Progress；Review

柴胡疏肝散出自《景岳全書(shū)》：“若外邪未解而兼氣逆脅痛者，宜本方主之?！庇惺韪谓庥簦{(diào)暢氣機(jī)之效，目前臨床中常用于治療胃食管反流病、慢性淺表性胃炎、功能性消化不良、非酒精性脂肪肝病、便秘等多種消化系統(tǒng)疾病和失眠、緊張型頭痛、口腔扁平苔蘚、抑郁癥、乳腺增生癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥、冠心病等其他系統(tǒng)證屬肝郁氣滯的疾病，從少陽(yáng)樞機(jī)論治，均具有較好療效，且通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)和多途徑發(fā)揮治療作用，如可降低炎癥因子，抑制促炎因子表達(dá)，調(diào)節(jié)激素水平，增強(qiáng)酶活性，提高抗氧化能力，調(diào)控信號(hào)通路，增強(qiáng)脂質(zhì)代謝等機(jī)制達(dá)到治療效果，通過(guò)作用于同一機(jī)制，達(dá)到治療不同疾病的目的，或通過(guò)作用于不同機(jī)制，達(dá)到治療相同疾病的目的，充分體現(xiàn)出仲景所言“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”以及辨證施治、異病同治的思想。本文疏理近年來(lái)柴胡疏肝散防治疾病以及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展。

1 臨床應(yīng)用

1.1 消化系統(tǒng)疾病

1.1.1 胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease， GERD） ?GERD是指胃十二指腸內(nèi)容物的回流引起食管或食管外而引起燒心等臨床癥狀的一種疾病，其病因尚不完全明確［1］。GERD的基本病機(jī)為“肝氣犯胃，胃失和降”。鄭建民教授緊緊圍繞此病機(jī)，在肝胃郁熱、中虛氣逆、氣郁痰阻、氣滯血瘀、寒熱錯(cuò)雜等證型中，皆與肝氣郁結(jié)相關(guān)，皆以本方合烏貝散為主方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，以舒肝和胃為基礎(chǔ)法治療GERD，治療效果顯著［2］。孫彩芬等［3］在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用吳茱萸湯聯(lián)合柴胡疏肝散治療30例肝胃虛寒型GERD患者，經(jīng)治療后，總有效率、胃鏡下食管炎愈合情況顯著優(yōu)于單純西藥治療。

1.1.2 慢性淺表性胃炎（chronic superficial gastritis，CSG） 慢性淺表性胃炎又稱慢性非萎縮性胃炎，是一種以胃黏膜呈慢性淺表性炎癥的疾病，無(wú)典型的臨床癥狀，與情緒因素密切相關(guān)［4］。張美穎等［5］在常規(guī)方案的基礎(chǔ)上加用本方治療56例，證屬肝胃不和CSG患者，經(jīng)4周治療后，患者胃脘痞滿、疼痛等臨床癥狀明顯改善，且Hp清除率、胃鏡下黏膜療效率均明顯高于單純使用常規(guī)方案的對(duì)照組。賈晨光等［6］使用西醫(yī)四聯(lián)療法與本方加減治療54例慢性淺表性胃炎患者，經(jīng)治療1個(gè)月后，患者胃脘脹痛、噯氣吞酸、納呆少食、嘈雜泛酸等臨床證候明顯好轉(zhuǎn)，通過(guò)胃鏡和病理進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)粘膜充血及潰瘍面均較單純使用四聯(lián)藥物效果明顯。

1.1.3 功能性消化不良（ functional dyspepsia， FD） FD是由胃和十二指腸功能紊亂從而引起的癥狀，無(wú)器質(zhì)性改變的臨床綜合征。其發(fā)病多與心理因素密切相關(guān)［7］。龔麗梅等［8］ 將120例FD患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組使用多潘立酮片聯(lián)合布拉氏酵母菌進(jìn)行治療，觀察組運(yùn)用本方聯(lián)合聯(lián)合布拉氏酵母菌進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)本方對(duì)益生菌具有明顯的增效作用，臨床癥狀消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，患兒 ghrelin 水平明顯升高，IL-6，TNF-α明顯下降，達(dá)到治療FD的目的。有學(xué)者［9］使用點(diǎn)灸與本方合用治療30例肝胃不和型FD患者，總有效率達(dá)93.33%，臨床證候、ＨＡＭＡ及ＨＡＭＤ評(píng)分明顯好轉(zhuǎn)。

1.1.4 非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） NAFLD是指排除酒精及其他明確的肝損害原因所導(dǎo)致的一種代謝性疾病，其特征是中性脂肪以脂滴或脂泡的形式在肝細(xì)胞漿中過(guò)度積聚［10］。在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，謝維寧等［11］以80例NAFLD患者為治療對(duì)象，運(yùn)用本方的治療組的總有效率為81.08%，明顯高于使用安慰劑的對(duì)照組的68.57%，治療后，治療組BMI、ALT、AST、TG 以及LDL-C水平較對(duì)照組明顯下降，雙歧桿菌以及乳桿菌豐度明顯升高，大腸桿埃希菌以及腸球菌豐度明顯降低，炎癥因子水平降低，表明該方可以調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、血脂代謝水平及肝功能，抑制炎癥因子水平，達(dá)到治療NAFLD的目的。

1.1.5 便秘（constipation） 便秘是指排便周期延長(zhǎng)，或糞質(zhì)干結(jié)，排出困難的一種疾病。有學(xué)者［12］使用通便湯合柴胡舒肝散治療有心理障礙的慢性便秘患者，便秘臨床癥狀評(píng)分降低，SCL-90 抑郁、焦慮因子也明顯得到改善，好轉(zhuǎn)程度均優(yōu)于單獨(dú)使用通便湯治療。有臨床研究［13］表明使用本方加味聯(lián)合電針治療功能性便秘患者，治療后患者Zung氏焦慮自評(píng)量表和抑郁自評(píng)量表顯著下降，排便困難、頻率、糞便性狀、腹脹等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總有效率達(dá)93.4% 。表明本方不僅可以緩解便秘相關(guān)癥狀，也對(duì)焦慮、抑郁等精神情況起到治療效果，提示調(diào)暢情志對(duì)治療便秘有積極作用。

1.1.6 消化系統(tǒng)其他疾病 王曉敏等［14］使用本方加減聯(lián)合脈沖磁治療儀治療40例氣滯血瘀型腸系膜淋巴結(jié)炎患兒，總有效率為 97.50%，高于單純應(yīng)用脈沖磁治療儀（對(duì)照組）的 85%，6個(gè)月復(fù)發(fā)率為4.35%，明顯低于對(duì)照組的 26.67%，腹痛、腹脹等臨床癥狀明顯緩解。有研究［15］發(fā)現(xiàn)本方加減可以緩解炎癥反應(yīng)并增強(qiáng)膽囊收縮功能，減少結(jié)石的發(fā)生，達(dá)到治療慢性膽囊炎及膽結(jié)石的目的。有學(xué)者［16］使用本方與左金丸加減治療慢性糜爛性胃炎，發(fā)現(xiàn)可以有效緩解胃痛、噯氣等臨床癥狀，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度及單核粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯減輕，促進(jìn)胃黏膜組織恢復(fù)正常，且安全性較高。

1.2 其他系統(tǒng)疾病 在治療其他系統(tǒng)疾病，如失眠［17］、口腔扁平苔蘚［18］、抑郁癥［19］、乳腺增生癥［20］、甲狀腺功能亢進(jìn)［21-22］、緊張性頭痛［23］、心臟神經(jīng)官能癥［24］、冠心?。?5］等證屬肝郁氣滯證者，本方亦有較好療效。

總而言之，柴胡疏肝散與單獨(dú)口服中藥或西藥相比，聯(lián)合應(yīng)用針刺、艾灸、心理疏導(dǎo)等多種治療手法，中西醫(yī)結(jié)合治療，療效更為顯著，具有提高整體功能、減少疾病復(fù)發(fā)率、安全性高及降低不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，值得在臨床中大力推廣應(yīng)用。

2 作用機(jī)制

2.1 降低炎癥因子，抑制促炎因子表達(dá) 朱曉云等［26］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究本方藥物成分治療慢性前列腺炎作用機(jī)制，將48個(gè)關(guān)鍵靶基因進(jìn)行GO富集，發(fā)現(xiàn)該方可能作用于IL-6、IL-2、AKT1等多個(gè)靶點(diǎn)，繼而通過(guò)趨化因子、T細(xì)胞受體等通路，調(diào)控炎癥反應(yīng)、免疫水平，達(dá)到治療慢性前列腺炎的目的。孫敘敏等［27］使用本方合旋覆代赭湯加減內(nèi)服聯(lián)合奧美拉唑腸溶片治療100例氣郁痰阻型GERD患者，可減輕GerdQ和內(nèi)鏡評(píng)分，使患者TNF-α、IL-1、IL-6顯著下降，其作用機(jī)制可能與抑制促炎因子表達(dá)相關(guān)。

2.2 調(diào)節(jié)激素水平 有研究［28］表明本方可調(diào)節(jié)胃腸激素水平，明顯升高血清GAS、MTL與NO水平，降低5-HT水平，達(dá)到治療FD的目的。本方還可明顯降低血清雌二醇、催乳素水平，并使孕酮水平明顯升高，表明本方可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平，以達(dá)到治療乳腺增生的目的［29］。

2.3 增強(qiáng)酶活性，提高抗氧化能力 任鵬等［30］對(duì)每天接受不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激小鼠使用本方醇提物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本方可調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，使肝組織中CAT 、SOD 活性增強(qiáng)，清除體內(nèi)的自由基，以達(dá)到保護(hù)機(jī)體的目的。鄧翠等［31］對(duì)47例甲狀腺亢進(jìn)患者給予甲巰咪唑加用本方進(jìn)行治療，結(jié)果患者的血清T-AOC、MPO、SOD水平明顯升高，血清MDA水平明顯降低，可提高抗氧化能力，降低氧化反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害，減少?gòu)?fù)發(fā)率。本方還可降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，改善小鼠肝臟組織病理學(xué)狀況，減少應(yīng)激反應(yīng)引起的肝損傷的脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用［32］。

2.4 調(diào)控信號(hào)通路 王中華等［33］通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)本方有128個(gè)有效成分作用于與FD相關(guān)的233個(gè)靶點(diǎn)，分子對(duì)接表明本方部分有效成分與核心靶蛋白STAT3、AKT1、TP53、MAPK3、MAPK1均具有很強(qiáng)的結(jié)合活性，表明本方發(fā)揮作用可能與調(diào)節(jié)上述關(guān)鍵靶點(diǎn)有關(guān)，闡明可能通過(guò)RGFR、PI3K-AKT、TNF、IL-7等信號(hào)通路促進(jìn)胃排空、促胃腸動(dòng)力、改善抑郁狀態(tài)、減輕炎癥反應(yīng)等方面，來(lái)改善FD患者的癥狀。BDNF/TrkB信號(hào)通路可以促使海馬神經(jīng)發(fā)生［34］，使用本方對(duì)卒中后抑郁大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬BDNF和TrkB表達(dá)明顯上升，并提示本方可能通過(guò)BDNF/TrkB信號(hào)通路來(lái)達(dá)到抗抑郁的目的［35］。

2.5 增強(qiáng)脂質(zhì)代謝 有研究［36］通過(guò)對(duì)NAFLD大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)使用此方與益生菌聯(lián)用能夠明顯降低TG及LDL-C含量，升高HDL-含量，增強(qiáng)脂質(zhì)代謝，改善肝功能及脂肪變性，達(dá)到治療NAFLD的目的。本方也可使血清TG、TC、LDL-C水平顯著下降，HDL-C水平顯著上升，通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平來(lái)治療高血脂癥［37］。

除此之外，齊美欣等［38］通過(guò)對(duì)FD大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)本方有效部位對(duì)肝郁氣滯型FD療效顯著，其作用機(jī)制與蛋白表達(dá)有關(guān)，該方有效部位能夠明顯下調(diào)YAP、GCRP蛋白的表達(dá)。李莉等［39］發(fā)現(xiàn)本方可能是通過(guò)抑制FD大鼠線粒體自噬，改善胃組織線粒體功能，以達(dá)到糾正大鼠胃動(dòng)力功能障礙，達(dá)到防治FD的目的。王偉杰等［40］以150例肝纖維化患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)本方可明顯降低 AST、ALT、GGT 含量，且明顯升高A/G比值，說(shuō)明柴胡疏肝散能顯著改善肝功能，具有保肝護(hù)肝的作用。本方可使心臟超聲測(cè)量左室縮短分?jǐn)?shù)、左室射血分?jǐn)?shù)升高，海馬與心臟ACE2下降，并提高心臟MasR mRNA及蛋白表達(dá)，修復(fù)心肌損傷程度，提示其作用機(jī)制可能與ACE2-Ang（1-7）-MasR軸的激活有關(guān)［41］。本方還可改善乳腺增生，并調(diào)節(jié)促癌/抑癌因子的表達(dá)，使乳腺Survivin和TIMP-2表達(dá)均顯著下降［42］。

3 小結(jié)

綜上所述，大量研究及文獻(xiàn)表明，在治療有關(guān)證屬肝郁氣滯、少陽(yáng)樞機(jī)不利的疾病中，柴胡疏肝散異病同治的作用顯著，不僅能治療原發(fā)病，而且能有效改善情志等方面因素，緩解焦慮抑郁等狀態(tài)，通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)和多途徑發(fā)揮治療作用，通過(guò)作用于同一機(jī)制，達(dá)到治療不同疾病的目的，及通過(guò)作用于不同機(jī)制，達(dá)到治療相同疾病的目的。

但目前的臨床效果還缺乏客觀、系統(tǒng)的研究論證，樣本量小，隨訪時(shí)間短，信息不充分，日后還需高質(zhì)量的RCT（randomized controlled trial）研究提供高級(jí)別循證證據(jù)，且關(guān)于柴胡疏肝散的研究大多停留在臨床對(duì)照研究，缺乏對(duì)基因、信號(hào)通路等基礎(chǔ)研究，與其治療相關(guān)的藥理作用機(jī)制不夠明確，以及尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)毒副作用方面的研究。為使柴胡疏肝散在臨床中發(fā)揮更顯著的作用及治療效果，應(yīng)從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、臨床實(shí)驗(yàn)、藥理機(jī)制以及毒理機(jī)制等多方面進(jìn)行更加深入的探索。

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（收稿日期：2022-06-02 編輯：陶希睿）