藥用植物中咖啡?？鼘幩犷惢衔锏难芯窟M(jìn)展

李勝男 曹坦 劉雅萍

【摘 要】

咖啡?？鼘幩崾且活惓Ｒ?jiàn)的由奎寧酸與數(shù)目不等的咖啡酸通過(guò)酯鍵連接而成的酚酸類化合物，廣泛存在于金銀花、蒼耳、雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物等大多藥用植物及其培養(yǎng)物中，其具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)血糖血脂等藥理活性。文章對(duì)咖啡?？鼘幩犷惢衔镌谒幱弥参镏械姆植记闆r、常用檢測(cè)方法、藥理活性研究等多個(gè)方面進(jìn)行整理，為咖啡酰奎寧酸類化合物的發(fā)展方向提供理論依據(jù)及思路，為傳統(tǒng)中藥的應(yīng)用及新藥的開發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】

咖啡?？鼘幩?；綠原酸；藥用植物；藥理活性；雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物

【中圖分類號(hào)】R285?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2023）07-0045-07

Research Progress of Caffeoylquinic Acid Compounds in Medicinal Plants

LI Shengnan CAO Tan* LIU Yaping

Dalian Practical Biotechnology Co.， Ltd.， Dalian 116001， China

Abstract：

Caffeoylquinic acid is a common class of phenolic acid compounds， widely present in most medicinal plants such as Lonicera japonica， Xanthium sibiricum and tissue culture of Saussurea involucrata. Caffeoylquinic acid is used in pharmacological activities such as antioxidant， antibacterial， anti-inflammatory， antiviral， antitumor， neuroprotection， and regulation of blood sugar and blood lipids. This article sorts out the distribution of caffeoylquinic acid compounds in medicinal plants， common detection methods， pharmacological activity studies， etc.， and provides theoretical basis and ideas for the development direction of caffeoylquinic acid compounds. Provide reference for the application of traditional Chinese medicine and the development of new medicines.

Keywords：

Caffeoylquinic Acids; Chlorogenic Acid; Medicinal Plants; Pharmacological Activity; Tissue Culture of Saussurea Involucrate

咖啡?？鼘幩犷惢衔锸且活惓Ｒ?jiàn)的酚酸，廣泛存在于蔬菜、水果及藥用植物中。咖啡?？鼘幩峋哂酗@著的化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種生物活性，在藥物研究和臨床治療中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。根據(jù)咖啡酰基個(gè)數(shù)，咖啡?？鼘幩犷惢衔锓譃閱慰Х弱？鼘幩?、二咖啡?？鼘幩?、三咖啡酰奎寧酸和多咖啡?？鼘幩帷Ｎ恼聦?duì)近年來(lái)咖啡?？鼘幩犷惢衔镌谒幱弥参镏械姆植记闆r、常用檢測(cè)方法、藥理活性研究等進(jìn)行整理，為咖啡?？鼘幩犷惢衔锏纳钊腴_發(fā)提供理論依據(jù)及思路。

1 藥用植物中的咖啡?？鼘幩犷惢衔?/p>

近年來(lái)，大量藥用植物報(bào)道含有咖啡酰奎寧酸類化合物，遍及植物的根、莖、花、葉、果實(shí)、種子及植物細(xì)胞培養(yǎng)物。其中，綠原酸作為多種藥材的主要活性成分及指標(biāo)性成分，是咖啡?？鼘幩犷愔凶顬槌Ｒ?jiàn)、研究最為廣泛的化合物。2020年版《中國(guó)藥典》中規(guī)定綠原酸作為金銀花、山銀花、天山雪蓮、蒼耳子、杜仲葉、忍冬藤、茵陳、菊花、梅花、蓍草、石韋等11種藥材的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，植物中常見(jiàn)的1，5-二咖啡?？鼘幩崾且盁熑~及雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物主要活性成分及指標(biāo)性成分之一，在雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物中1，5-二咖啡?？鼘幩岷坎坏玫陀?.20%［1-2］。藥用植物及其細(xì)胞培養(yǎng)物中常見(jiàn)的咖啡酰奎寧酸類化合物情況見(jiàn)表1。

2 常用檢測(cè)方法

2.1 紫外分光光度法 紫外分光光度法具有低成本和通用的特點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于咖啡?？鼘幩犷惢衔锏臋z測(cè)。羅娜等［20］采用紫外分光光度法測(cè)定梔子中綠原酸含量的方法，以60%乙醇為空白，在波長(zhǎng)329 nm處測(cè)定7個(gè)不同產(chǎn)地梔子中綠原酸含量。如圖1所示。趙佳利等［5］通過(guò)正交試驗(yàn)結(jié)合紫外分光光度法的方法，檢測(cè)山銀花及其葉片中生物活性成分綠原酸的含量，得到了優(yōu)化的綠原酸超聲波提取工藝。賈學(xué)忠［21］以綠原酸為對(duì)照品，在220～400 nm處對(duì)金銀花提取物溶液中綠原酸含量進(jìn)行測(cè)定。

2.2 高效液相色譜法 高效液相色譜法（HPLC）作為分析、分離化學(xué)成分的技術(shù)，具有靈敏、準(zhǔn)確、快速等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于在咖啡?？鼘幩犷惖某煞譁y(cè)定、指紋圖譜、質(zhì)量評(píng)價(jià)等。肖萌等運(yùn)用HPLC法同時(shí)測(cè)定蓍草中4種咖啡?？鼘幩犷惓煞旨?種生物堿類成分，用于蓍草的質(zhì)量控制指導(dǎo)［18］。謝蘇夢(mèng)等［22］建立HPLC指紋圖譜與化學(xué)模式識(shí)別相結(jié)合的方法，對(duì)29批野菊花藥材進(jìn)行分析。羅艷等［23］采用HPLC法同時(shí)測(cè)定灰氈毛忍冬中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、咖啡酸、3，4-O-二咖啡酰奎寧酸、3，5-O-二咖啡?？鼘幩?、4，5-O-二咖啡?？鼘幩岬?種成分含量。張敏等［2］利用HPLC法同時(shí)測(cè)定雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物中綠原酸、紫丁香苷和1，5-二咖啡?？鼘幩岬暮?，并建立了特征圖譜。如圖2所示。

2.3 液質(zhì)聯(lián)用色譜法 液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)一種是將用作分離的液相色譜與高選擇性、高靈敏度和提供結(jié)構(gòu)信息的質(zhì)譜相結(jié)合的分析、分離方法，實(shí)現(xiàn)了定性定量分析，是近年來(lái)藥用植物研究的重要應(yīng)用途徑［24］。Liu等［25］利用超高效液相色譜質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）法，在負(fù)離子掃描模式下同時(shí)測(cè)定金銀花中3，4-二羥基苯甲酸、5-O-咖啡酰奎寧酸、3-O-咖啡?？鼘幩?、咖啡酸、4-O-咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡?？鼘幩帷⒛鞠蒈?、蘆丁、4，5-二咖啡?？鼘幩岬?個(gè)主要成分。高淑紅等［26］應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用結(jié)合核磁共振對(duì)龍葵莖化學(xué)成分進(jìn)行分析，鑒定得到89個(gè)化合物，其中包括綠原酸等53個(gè)化合物是首次在龍葵中檢測(cè)到。Chen等［27］利用HPLC-DAD/ESI-MSn和HPLC-ESI-IT-TOF/MS對(duì)雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物、雪蓮植株及藥材進(jìn)行了系統(tǒng)比較研究，鑒定得到17種成分。并成功建立了同時(shí)測(cè)定紫丁香苷、5-咖啡?？鼘幩岷?，5-二咖啡?？鼘幩岬亩糠椒āＨ鐖D3所示。

2.4 毛細(xì)管電泳法 毛細(xì)管電泳法作為常用的分析分離技術(shù)之一，具有速度快、效率高、樣品量超小、溶劑消耗少等優(yōu)點(diǎn)。運(yùn)用膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜法可對(duì)不同發(fā)育時(shí)期的大葉苦丁茶的不同器官中的6種咖啡?？鼘幩岷窟M(jìn)行測(cè)定［28］。劉娟秀等［29］運(yùn)用高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）測(cè)定蒼耳類藥材中綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸C、新綠原酸、1，3-O-二咖啡?？鼘幩岬?中成分的含量，方法可用于蒼耳類藥材質(zhì)量的評(píng)價(jià)及控制。如圖4所示。

除上述方法，咖啡酰奎寧酸類化合物的檢測(cè)方法還包括超高效液相色譜（UHPLC）和核磁共振（NMR）等［30］。

3 藥理活性

3.1 抗氧化 植物、蔬菜和水果中存在許多天然抗氧化化合物，其中咖啡?；鼘幩犷愂枪J(rèn)的一類抗氧化劑［31］?？寡趸钚允强Х弱？鼘幩犷惢衔锏难芯枯^多的方向，主要作用部位為酚羥基。Kim等［32］從菊花中分離六種已知的二咖啡酰奎寧酸類和三種黃酮類化合物，其中3，5-二咖啡酰-表-奎寧酸和1，3-二咖啡酰-表-奎寧酸對(duì)DPPH自由基和超氧陰離子自由基清除系統(tǒng)顯示出很強(qiáng)的抗氧化活性。通常，咖啡?；鼘幩犷惖目寡趸芰εc奎寧酸環(huán)上咖啡?；臄?shù)量有關(guān)。從牛蒡根中鑒定出八種咖啡?？鼘幩犷惢衔?，其中3，5二咖啡?？鼘幩?、4，5二咖啡?？鼘幩岷?，4，5-三咖啡酰奎寧酸顯示出顯著的自由基清除活性。這些化合物的抗氧化活性高于單咖啡酰奎寧酸［33］。

3.2 抗菌 研究表明，咖啡?？鼘幩犷惢衔飳?duì)很多致病菌具有顯著的抑制作用。元超等［34］對(duì)艾納香提取物中的化學(xué)成分進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果鑒定得到6個(gè)綠原酸類成分，其中3，4-O-二咖啡?？鼘幩峒柞?duì)枯草芽孢桿菌，1，3，5-O-三咖啡?？鼘幩釋?duì)金黃色葡萄球菌均具有較強(qiáng)抑制活性。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究［35］，咖啡酰奎寧酸類化合物抑菌具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)。通過(guò)研究溫度對(duì)辣木葉中咖啡酰奎寧酸萃取的影響，結(jié)果得到，較高的提取溫度（80 ℃）提高了辣木葉提取物的生物活性，與革蘭氏陰性大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌相比，所有辣木葉提取物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性蠟狀芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)均表現(xiàn)出更高的抑制作用［36］。

3.3 抗炎 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活組織對(duì)損傷因素的防御反應(yīng)，可導(dǎo)致糖尿病、高血壓等許多慢性疾病的發(fā)生。李玉鳳等［12］在對(duì)玉葉金花中綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C的體外抗炎活性研究發(fā)現(xiàn)，4種化合物均能抑制一氧化氮（NO）的釋放，異綠原酸A、異綠原酸B和異綠原酸C同時(shí)還可明顯抑制白介素-6（IL-6）炎癥因子的釋放，其中異綠原酸B對(duì)NO及IL-6的抑制作用最顯著。從款冬花中分離得到的綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B與異綠原酸C對(duì)小鼠均有具有顯著的鎮(zhèn)咳、祛痰和抗炎作用［37］。

3.4 抗病毒 乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個(gè)全球的衛(wèi)生問(wèn)題。六棱菊的3，4-二咖啡?？鼘幩嵩鰪?qiáng)了HL-7702肝細(xì)胞活力，顯著抑制了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）的產(chǎn)生，并在HepG 2.2.15細(xì)胞上調(diào)了血紅素加氧酶的表達(dá)，濃度為100 μg/mL［38］。從金銀花乙醇提取物中分離鑒定得到的3-咖啡?？鼘幩幔瑢?duì)乙肝病毒表面抗原、e抗原分泌及DNA復(fù)制均有一定的抑制作用，顯示出良好的抗乙型肝炎病毒作用［39］。植物金銀花花蕾中的3，4，5-三咖啡酰奎寧酸可抑制乙肝病毒表面抗原分泌和HBVDNA復(fù)制［40］。在抗呼吸道感染病毒方面，咖啡?？鼘幩犷愐舶l(fā)揮著重要的作用。從鵝掌楸中分離得到的3，4-二咖啡?？鼘幩岷?，5-二咖啡?？鼘幩岜憩F(xiàn)出有效的抗呼吸道合胞病毒（RSV）活性，IC50值為2.33和1.16 μM［41］。馬雙成等［42］從金銀花藥材中共分離得到了13種咖啡?？鼘幩犷惢衔?，結(jié)果證明這些均具有較強(qiáng)的抗RSV和副流感3型病毒（PIV3）型病毒的活性，其中活性最強(qiáng)的為3，5-0-二咖啡?？鼘幩峒柞?。除以上的病毒感染類型，咖啡酰奎寧酸類對(duì)冠狀病毒也具有抑制作用，藥用植物中常見(jiàn)的1，5-二咖啡?？鼘幩岬榷Х弱？鼘幩犷惪捎糜谥委煿跔畈《靖腥居嘘P(guān)疾病。董俊興等［43］從旋覆花、金銀花等藥用植物中提取的得到的二咖啡?？鼘幩嵫苌飳?duì)冠狀病毒有顯著的抑制作用，其中1，5-二-O-咖啡酰奎寧酸為最優(yōu)選的抗冠狀病毒化合物。

3.5 神經(jīng)保護(hù) 咖啡?？鼘幩嵫苌镆驯粓?bào)道通過(guò)抑制體外氧化應(yīng)激和凋亡而具有神經(jīng)保護(hù)作用［44］。從牛蒡根中分離得到咖啡?？鼘幩峒捌溲苌?，通過(guò)進(jìn)一步的體外生物活性研究表明，這些化合物對(duì)過(guò)氧化氫（H2O2）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的神經(jīng)毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用。其中1，3，5-三-O-咖啡?？鼘幩岷?，4，5-三-O-咖啡?？鼘幩犸@著降低H2O2誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞死亡［45］。

3.6 調(diào)節(jié)血糖血脂 研究證明，咖啡酰奎寧酸類化合物應(yīng)用于血脂血糖的調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善糖尿病的作用。系統(tǒng)地比較3種常見(jiàn)的咖啡酰奎寧酸（綠原酸、異綠原酸A和洋薊素）對(duì)HepG2細(xì)胞中α-葡萄糖苷酶活性和葡萄糖消耗的影響，α-葡萄糖苷酶抑制活性依次為異綠原酸A>綠原酸>洋薊素，異綠原酸A可用作潛在的降血糖保健品［46］。雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物中咖啡?？鼘幩犷愇镔|(zhì)，具有降血脂、抗肥胖的生物活性［47］。從菊科植物魁蒿葉中提取的綠原酸的抑制活性顯著（IC50 11.1 μM），分子對(duì)接模擬表明綠原酸與天然蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)對(duì)4種同源PTP顯示出顯著的選擇性。綠原酸對(duì)進(jìn)一步的肥胖癥、糖尿病藥物開發(fā)具有潛在價(jià)值［48］。

3.7 抗腫瘤 綠原酸存在于多種藥材中，在抗腫瘤研究中，綠原酸對(duì)肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、胃癌、口腔癌等都具有較好的防治效果［49］。對(duì)金銀花和山銀花正丁醇提取物進(jìn)行分析，篩選得到斷氧化馬錢子苷、3，4-二咖啡?？鼘幩?、川續(xù)斷皂苷乙等具有較高的抗腫瘤活性貢獻(xiàn)度，是其抗腫瘤活性的主要來(lái)源［50］。

3.8 其他 人體從植物類食物中攝取咖啡?？鼘庮?，包括蔬菜和水果。其中咖啡和茶作為常用飲料是這些化合物的一個(gè)重要來(lái)源，在咖啡和茶的咖啡酸奎寧類化合物中綠原酸含量最多?？Х戎械木G原酸與多種退行性疾病的發(fā)病率降低密切相關(guān)，還有助于長(zhǎng)壽［51］。此外，Li等［52］在秀麗線蟲模型中評(píng)估了咖啡?？鼘幩犷惖膲勖娱L(zhǎng)效果，3，5-二咖啡?？鼘幩崾亲钣行У幕衔?，3，5-二咖啡?？鼘幩嵬ㄟ^(guò)下調(diào)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)（IIS）通路來(lái)誘導(dǎo)抗衰老。從川斷續(xù)的甲醇提取物中分離得到6種咖啡?？鼘幩嵫苌铮?個(gè)化合物均可有效清除自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH），還抑制Cu2+介導(dǎo)的低密度脂蛋白（LDL）氧化，在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用［53］。

4 小結(jié)

咖啡?？鼘幩岢Ｒ?jiàn)的分離及檢測(cè)方法包括紫外分光光度法、高效液相色譜、液質(zhì)聯(lián)用色譜法和毛細(xì)管電泳法等。除此，李麗麗等［54］對(duì)單咖啡?？鼘幩岷投Х弱？鼘幩岬奈恢卯悩?gòu)體分別進(jìn)行液相色譜分析和不同碰撞能下的二級(jí)質(zhì)譜分析，結(jié)果可通過(guò)377/163的強(qiáng)度比值可區(qū)分其位置異構(gòu)體。隨著技術(shù)發(fā)展，檢測(cè)方法不僅集中在化合物的定性定研究，還應(yīng)多多關(guān)注藥用植物中咖啡?？鼘幩犷惢衔锝Y(jié)構(gòu)的分析。與代謝物相關(guān)的生物活性包括抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)血糖血脂、抗腫瘤、護(hù)肝等。抗病毒作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，常用的抗病毒藥物銀花感冒顆粒等，以新綠原酸、綠原酸、3，5-二-O-咖啡?？鼘幩?、4，5-二-O-咖啡?？鼘幩岬瓤Х弱？鼘幩岢煞譃橹饕瘜W(xué)成分［55］。咖啡?？鼘幩峥共《狙芯靠勺鳛橐粋€(gè)突破方向，對(duì)未來(lái)咖啡酰奎寧酸類的臨床研究具有深遠(yuǎn)的意義?？Х弱？鼘幩犷悘V泛應(yīng)用于食品、藥品、保健品等多個(gè)行業(yè)領(lǐng)域。筆者整理了藥用植物中咖啡?？鼘幩犷惢衔锏南嚓P(guān)研究，如大宗藥材金銀花、牛蒡，新資源雪蓮細(xì)胞培養(yǎng)物等，為藥用植物中咖啡酰奎寧酸類進(jìn)一步研究、新藥的開發(fā)及相關(guān)行業(yè)應(yīng)用提供理論依據(jù)和參考。

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（收稿日期：2022-08-04 編輯：陶希睿）