亞麻醉劑量艾司氯胺酮對食管癌根治術(shù)單肺通氣患者的肺保護(hù)作用

任小棟,袁靜靜,李蘭蘭,尚學(xué)棟,周立君,韓雪萍,孫振濤

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部;河南省疼痛認(rèn)知與情緒研究國際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

單肺通氣(one-lung ventilation,OLV)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)雙肺隔離、提供良好術(shù)野,廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù),但OLV時機(jī)械創(chuàng)傷、肺萎陷、肺內(nèi)分流、缺血再灌注可誘發(fā)局部和全身炎性反應(yīng),介導(dǎo)急性肺損傷,影響患者預(yù)后。因此,具有抗炎特性麻醉藥物的應(yīng)用與保護(hù)性肺通氣策略一直備受關(guān)注[1-3]。氯胺酮是一種含有兩種光學(xué)異構(gòu)體(S-氯胺酮和R-氯胺酮)的外消旋混合物,通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體發(fā)揮作用,分離麻醉為其主要特性,同時具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抑郁作用[4-6]。艾司氯胺酮為氯胺酮S-對映異構(gòu)體,NMDA受體親和力更高,效價分別是氯胺酮的2倍、R-氯胺酮的3～4倍,相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低[4,7]。本研究評價了術(shù)中持續(xù)靜脈輸注亞麻醉劑量艾司氯胺酮對食管癌根治術(shù)單肺通氣患者的肺保護(hù)作用,為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2021年5～10月?lián)衿谛惺彻馨└涡g(shù)的患者40例,年齡40～65歲,BMI 18.0～27.9 kg/m2,ASA分級 Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn):有藥物、食物過敏史;術(shù)前2周內(nèi)呼吸道感染及服用非甾體抗炎藥或激素類藥物;肺功能異常;未經(jīng)治療或控制不佳的高血壓;合并糖尿病、冠心病、肝腎功能異常及免疫系統(tǒng)疾病;術(shù)前放療或化療史。患者分為兩組:對照組(C組)和艾司氯胺酮組(EK組),每組20例。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)(2021-KY-0044-002)。

1.2 麻醉方法常規(guī)行心電及腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)監(jiān)測,開放靜脈通道,靜脈注射戊乙奎醚0.01 mg/kg。局麻下右頸內(nèi)靜脈穿刺置管及橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)血壓。麻醉誘導(dǎo):充分預(yù)充氧后,依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg。可視喉鏡引導(dǎo)下置入左進(jìn)雙腔支氣管導(dǎo)管,并用纖維支氣管鏡確認(rèn)位置。呼吸機(jī)參數(shù):氧流量2 L/min,吸入氧濃度(FiO2)100%,吸呼比1∶2,呼氣末正壓(PEEP) 5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa);雙肺通氣時潮氣量(VT)8～10 mL/kg,呼吸頻率(RR) 10～12次/min;單肺通氣時VT 6～8 mL/kg,RR 10～16次/min,維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持:持續(xù)靜脈泵注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min),維持BIS值40～60及血流動力學(xué)穩(wěn)定,間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.06 mg/kg維持肌松。EK組切皮前即刻(T1)靜脈注射艾司氯胺酮0.15 mg/kg,術(shù)中以0.15 mg/(kg·h)靜脈泵注,于恢復(fù)雙肺通氣即刻停止泵注;C組輸注等體積生理鹽水。術(shù)中若患者平均動脈壓(MAP)下降超過基礎(chǔ)值20%且持續(xù)時間>1 min,給予麻黃堿6 mg靜脈注射;若動脈血壓升高超過基礎(chǔ)值30%且持續(xù)時間>1 min,給予烏拉地爾5 mg靜脈注射;若心率(HR)低于45次/min或高于100次/min且持續(xù)1 min,分別給予阿托品0.2 mg或艾司洛爾20 mg靜脈注射。注意用藥前排除麻醉深度原因,必要時可重復(fù)用藥。關(guān)胸前給予帕洛諾司瓊0.25 mg靜脈注射,預(yù)防惡心、嘔吐。術(shù)后超聲引導(dǎo)下行胸椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛。

1.3 觀測指標(biāo)分別于誘導(dǎo)前即刻(T0)、T1、OLV后90 min(T2)、恢復(fù)雙肺通氣后30 min(T3)行動脈血?dú)夥治?并記錄患者T0～T3時HR、MAP,T1～T3時VT、氣道峰壓(Ppeak)、氣道平均壓(Pmean),計(jì)算T1～T3時氧合指數(shù)(OI)、肺泡動脈氧分壓差(A-aDO2)、呼吸指數(shù)(RI)、動態(tài)肺順應(yīng)性(Cdyn)。于T0、T2、T3及術(shù)后4 h(T4)取中心靜脈血5 mL注入EDTA抗凝管,4 000 r/min離心10 min后取上清,置-80 ℃低溫冰箱保存。ELISA法檢測血漿TNF-α和IL-6含量。記錄手術(shù)指標(biāo)、術(shù)中心血管事件、蘇醒指標(biāo)及術(shù)后24 h內(nèi)不良事件(呼吸抑制、惡心嘔吐、精神障礙)。采用Ricker鎮(zhèn)靜激動量表(RSAs)測評患者蘇醒后躁動狀態(tài),采用混淆評定量表(CAM)測評患者術(shù)后24 h內(nèi)精神障礙發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0分析,兩組一般指標(biāo)和手術(shù)指標(biāo)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。兩組血流動力學(xué)、呼吸力學(xué)、肺功能和炎性指標(biāo)比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。兩組低血壓發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)。兩組蘇醒指標(biāo)及術(shù)后24 h不良事件發(fā)生情況比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般指標(biāo)和手術(shù)指標(biāo)比較兩組性別、年齡、BMI、ASA分級、合并高血壓例數(shù)、OLV時間、手術(shù)時間、輸液量、出血量、尿量及術(shù)中丙泊酚用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與C組比較,EK組術(shù)中瑞芬太尼用量減少,見表1。

表1 兩組一般指標(biāo)和手術(shù)指標(biāo)比較(n=20)

2.2 兩組血流動力學(xué)指標(biāo)比較與T0比較,兩組T1～T3時HR、MAP降低,見表2。

表2 兩組血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組呼吸力學(xué)指標(biāo)比較與T1時比較,兩組T2、T3時Ppeak、Pmean升高,Cdyn降低;與C組比較,EK組T2、T3時Ppeak、Pmean降低,Cdyn升高,見表3。

表3 兩組呼吸力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組肺功能指標(biāo)比較與T1時比較,兩組T2、T3時OI降低,A-aDO2、RI升高;與C組比較,EK組T2、T3時OI升高,A-aDO2、RI降低,見表4。

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較(n=20)

2.5 兩組炎性指標(biāo)比較與T0時比較,兩組T2～T4時血漿TNF-α和IL-6含量升高;與C組比較,EK組T2～T4時血漿TNF-α和IL-6含量降低,見表5。

表5 兩組炎性指標(biāo)比較 ng/L

2.6 兩組術(shù)中心血管事件發(fā)生率比較EK組有1例發(fā)生高血壓,6例發(fā)生低血壓,1例發(fā)生心動過速。C組發(fā)生低血壓13例和心動過緩3例;與C組比較,EK組術(shù)中低血壓發(fā)生率降低(χ2=4.921,P=0.027)。

2.7 兩組蘇醒指標(biāo)及術(shù)后24 h內(nèi)不良事件發(fā)生情況比較與C組比較,EK組拔管時間和麻醉復(fù)蘇室(postanesthesia care unit,PACU)停留時間縮短;兩組患者術(shù)后24 h CAM評定均為精神錯亂陰性。

表6 兩組蘇醒指標(biāo)及術(shù)后24 h內(nèi)不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

食管癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率高,多重機(jī)制介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用[8-10]。近年來,氯胺酮被證明在內(nèi)毒素血癥、膿毒癥、缺血和燒傷等多種全身炎癥模型中發(fā)揮抗炎作用[11-14]。Welters等[15]研究表明S-(+)-氯胺酮作為術(shù)中唯一鎮(zhèn)痛藥可抑制促炎因子(IL-6、IL-8)的產(chǎn)生,同時促進(jìn)抗炎因子(IL-10)的釋放,從而減輕冠狀動脈旁路移植術(shù)患者體外循環(huán)誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)。何旋等[16]研究表明,艾司氯胺酮通過抑制肺組織細(xì)胞焦亡,控制炎癥反應(yīng),從而減輕大鼠的內(nèi)毒素性急性肺損傷。本研究選用0.15 mg/kg單次靜脈注射或0.15 mg/(kg·h)靜脈泵注,評價其抗炎及肺保護(hù)作用。

TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是一種多功能細(xì)胞因子,是全身炎癥反應(yīng)早期釋放的因子,也是其他炎性因子釋放的啟動因子,可一定程度上反映傷害性刺激的嚴(yán)重程度。IL-6是急性期的主要促炎細(xì)胞因子,是炎癥激活可靠和特別敏感的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示兩組血漿TNF-α和IL-6含量在OLV時期、恢復(fù)雙肺通氣后及術(shù)后早期均升高,但EK組升高幅度均明顯低于C組,表明亞麻醉劑量艾司氯胺酮可抑制食管癌根治術(shù)患者OLV相關(guān)的炎癥反應(yīng)并維持到術(shù)后早期。

Pmean是呼吸力學(xué)常見監(jiān)測指標(biāo)之一,與平均肺泡壓密切相關(guān),代表通氣期間施加到肺實(shí)質(zhì)的壓力,與接受機(jī)械通氣患者的預(yù)后有關(guān)[17]。Cdyn受肺組織彈性和氣道阻力的雙重影響。OLV時期Cdyn下降,然而過低的Cdyn可導(dǎo)致術(shù)后肺水腫。本研究結(jié)果顯示,與C組比較,EK組患者OLV時期和恢復(fù)雙肺通氣后Pmean降低且Cdyn升高,表明亞麻醉劑量艾司氯胺酮可通過改善氣道壓力,減輕肺組織損傷。

A-aDO2和RI是評價肺彌散功能的指標(biāo),與肺損傷程度正相關(guān);OI與肺氧合功能正相關(guān)。此外,A-aDO2和OI都受分流及通氣/血流比值的影響,OLV時期,流經(jīng)塌陷肺的血液不能及時氧合,導(dǎo)致低氧血癥。本研究結(jié)果顯示,與C組比較,EK組患者OLV時期和恢復(fù)雙肺通氣后OI升高且A-aDO2、RI降低,表明亞麻醉劑量艾司氯胺酮可通過改善肺氧合及彌散功能,保護(hù)食管癌根治術(shù)患者單肺通氣時的肺功能。分析其原因:一方面艾司氯胺酮可通過抑制炎癥反應(yīng),減輕肺組織炎性滲出、水腫、壞死等損傷;另一方面,艾司氯胺酮可直接舒張氣道平滑肌,解除支氣管及小氣道痙攣,降低氣道阻力,改善通氣/血流比值。

值得注意的是,與氯胺酮相似,艾司氯胺酮同樣具有擬交感神經(jīng)作用,可引起心動過速及高血壓等,且存在劑量依賴性[4,18]。本研究結(jié)果顯示EK組術(shù)中低血壓發(fā)生率低于C組,表明亞麻醉劑量艾司氯胺酮在維持圍術(shù)期血流動力學(xué)穩(wěn)定方面具有積極意義,且不增加相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

艾司氯胺酮精神及認(rèn)知方面的不良反應(yīng)可導(dǎo)致PACU滯留,影響術(shù)后轉(zhuǎn)歸[4,19]。本研究結(jié)果顯示兩組RSAs評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后24 h CAM評定均為精神錯亂陰性,表明亞麻醉劑量艾司氯胺酮不影響患者術(shù)后精神及認(rèn)知功能;EK組拔管時間和PACU停留時間縮短,可使患者獲益。分析原因可能是艾司氯胺酮對自主呼吸影響輕微,且代謝快,清除半衰期短[7,20];同時艾司氯胺酮可減少阿片類藥物的用量[21]。本研究結(jié)果顯示EK組術(shù)中瑞芬太尼用量明顯少于C組,與以上研究結(jié)果一致。盡管有研究[22]顯示艾司氯胺酮可減少丙泊酚的用量,但本研究兩組術(shù)中丙泊酚用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與手術(shù)類型不同及樣本量較小有關(guān)。

本研究為單中心、小樣本臨床試驗(yàn),觀察了艾司氯胺酮相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率,但不良事件評價指標(biāo)不夠完善;此外本研究患者為ASA分級Ⅰ～Ⅱ級,存在一定局限性。

綜上所述,術(shù)中持續(xù)靜脈輸注亞麻醉劑量艾司氯胺酮可抑制食管癌根治術(shù)單肺通氣患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng),保護(hù)患者肺功能;同時減少術(shù)中阿片類藥物的消耗,且血流動力學(xué)更穩(wěn)定。