miRNA對(duì)結(jié)核感染免疫調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

宋婷 趙倩雯 余嬌 梁梅 楊峻

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核；microRNA；免疫調(diào)控

中圖分類號(hào)：R52?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.02.014

2020年，在全球范圍內(nèi)新增結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）的感染者約990萬(wàn)人，其中我國(guó)新發(fā)病例84.2萬(wàn)，位居世界第二。而且，2020年全球因結(jié)核感染導(dǎo)致死亡人數(shù)超過(guò)150萬(wàn)，致死人數(shù)在單一病原體感染性疾病中僅次于新型冠狀病毒［1］。MTB感染后能夠?qū)C(jī)體免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，如吞噬、凋亡、自噬、炎癥、固有免疫反應(yīng)、MHC抗原表達(dá)與遞呈等，以確保其在宿主中長(zhǎng)期存活［2］。miRNA即微小RNA（microRNA，miRNA），作為一類18～24個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼RNA，MTB感染后miRNA對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的異常調(diào)控是MTB的重要免疫逃逸機(jī)制之一［3］。因此，對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)與MTB感染相互作用的分子機(jī)制進(jìn)一步明確，對(duì)于結(jié)核病早期診療、預(yù)防意義重大，現(xiàn)就miRNA對(duì)結(jié)核免疫調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 miRNA在結(jié)核感染免疫調(diào)控過(guò)程中的作用機(jī)制

MTB在侵入機(jī)體后，菌體細(xì)胞壁中的甘露聚糖等抗原可被巨噬細(xì)胞表面受體識(shí)別并激活巨噬細(xì)胞、釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子，從而抑制MTB的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。同時(shí)巨噬細(xì)胞通過(guò)遞呈抗原致敏T淋巴細(xì)胞，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）相關(guān)信號(hào)通路，釋放炎癥因子，如γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等，進(jìn)而誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞平衡形成及介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的直接殺傷作用導(dǎo)致MTB清除［4］。

在感染期間，宿主細(xì)胞往往會(huì)觸發(fā)相應(yīng)機(jī)制如觸發(fā)凋亡途徑，誘導(dǎo)自噬，刺激IFN-γ和TNF-α分泌等，以激活宿主先天性和適應(yīng)性免疫及病原體清除。已有多項(xiàng)研究［5-7］通過(guò)miRNA的差異表達(dá)對(duì)MTB患者體內(nèi)miRNA表達(dá)與活動(dòng)性結(jié)核感染間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果證實(shí)MTB可以誘導(dǎo)或抑制miRNA表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)主要免疫細(xì)胞中相關(guān)基因表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、DC、自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞，以逃避免疫反應(yīng)。

2 miRNA對(duì)MTB感染患者免疫的調(diào)控

2.1 miR-155-5p抑制宿主固有免疫并促進(jìn)MTB清除

miR-155-5p的過(guò)表達(dá)在MTB感染早期可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活并增強(qiáng)MTB在胞內(nèi)的復(fù)制，同時(shí)增強(qiáng)潛伏期MTB增長(zhǎng)的控制［8］。在MTB感染期間，miR-155-5p的上調(diào)直接抑制巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞中SHIP1的表達(dá)，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號(hào)通路導(dǎo)致活性氧產(chǎn)量增加，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［9］。ETNA等［10］的研究表明，miR-155-5p作為固有免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在感染MTB小鼠中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。

2.2 miR-29a-3p靶向調(diào)控IFN-γ并在MTB感染中表達(dá)下調(diào)

CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ被認(rèn)為是MTB感染的主要防御機(jī)制，付玉榮等［11］研究表明，在MTB胞內(nèi)感染期間，miR-29a-3p表達(dá)與IFN-γ呈負(fù)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，IFN-γ mRNA是miR-29a-3p的直接靶標(biāo)，并且miR-29a-3p通過(guò)靶向抑制IFN-γ對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的免疫應(yīng)答，miR-29a-3p下調(diào)時(shí)，CD4+或CD8+T細(xì)胞中的IFN-γ mRNA水平較非感染組表達(dá)增高［12］。

2.3 miR-26a-5p靶向調(diào)控IFN-γ表達(dá)

miR-26a-5p和miR-132-3p可以減弱宿主免疫反應(yīng)和IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的活化，這兩種miRNA在MTB感染時(shí)上調(diào)，直接靶向轉(zhuǎn)錄共激活TAK1位點(diǎn)，進(jìn)而增加IFN-γ表達(dá)［13］。然而，SAHU等人［14］的研究獲得了相反的結(jié)果，在MTB感染小鼠巨噬細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，miR-26a-5p過(guò)表達(dá)導(dǎo)致MTB在巨噬細(xì)胞的存活率下降，與轉(zhuǎn)錄因子KLF4的表達(dá)上調(diào)相關(guān)。KLF4可以產(chǎn)生精氨酸酶和抑制自噬，抑制MTB向溶酶體輸送，并驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2表型分化。

3 miRNA對(duì)炎癥信號(hào)通路的抑制

對(duì)MTB感染的抵抗需要增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，較低的炎癥反應(yīng)無(wú)法限制MTB增殖，但Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)度反而會(huì)損害獲得性免疫反應(yīng)并傷及機(jī)體。因此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為免疫抑制細(xì)胞能夠平衡由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性及促炎性免疫應(yīng)答，其功能在結(jié)核免疫中至關(guān)重要［15］。

3.1 miR-21-5p在分枝桿菌感染中上調(diào)發(fā)揮抗炎作用

miR-21-5p的表達(dá)在MTB感染小鼠模型中獲得的肺巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中出現(xiàn)上調(diào)［16］，miR-21-5p通過(guò)靶向IL-12抑制宿主Th1反應(yīng)并促進(jìn)DC通過(guò)靶向Bcl-2進(jìn)行凋亡。HACKETT等［5］研究表明，巨噬細(xì)胞的結(jié)核分枝桿菌感染與抑制相關(guān)機(jī)體糖酵解有關(guān)，即miR-21-5p對(duì)磷酸果糖激酶（PFK-M）亞型的調(diào)控，MTB誘導(dǎo)上調(diào)miR-21-5p可逃避宿主的抗菌反應(yīng)，并確保細(xì)胞內(nèi)存活和復(fù)制。

3.2 let-7f在MTB感染時(shí)下調(diào)

let-7f 在MTB感染的巨噬細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，下調(diào)水平與MTB感染早期分泌的6-kDa蛋白（ESAT-6）調(diào)控相關(guān)，ESAT-6可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)并促進(jìn)MTB從吞噬體中逸出［17］。當(dāng)let-7f水平增加時(shí)，MTB感染小鼠體內(nèi)脫泛素酶A20表達(dá)下調(diào)，通過(guò)降低NF-κB活性來(lái)減少促炎細(xì)胞因子、趨化因子和NO的生成，從而促進(jìn)MTB的存活［18］。

3.3 miR-125b-5p抑制TNF-α的產(chǎn)生和自噬活化

結(jié)核分枝桿菌通過(guò)巨噬細(xì)胞結(jié)合脂甘露聚糖和ESAT-6誘導(dǎo)miR-155-5p低表達(dá)和miR-125b-5p高表達(dá)［19］。miR-125b-5p直接作用于靶基因TNFA，致使巨噬細(xì)胞生成TNF-α水平下調(diào)，減少宿主炎癥反應(yīng)，繼而通過(guò)抑制宿主固有免疫和自噬激活來(lái)免疫逃逸［20］。

3.4 miR-146a-5p靶向調(diào)控TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）

在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)miR-146a-5p在MTB感染的巨噬細(xì)胞中上調(diào)，miR-146a-5p上調(diào)促進(jìn)MTB的存活，而不影響吞噬作用［21］。miR-146a-5p靶向TRAF6，抑制NF-κB與絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路，進(jìn)而抑制NO合成酶（iNOS）表達(dá)并減少NO生成 ［22］。

3.5 miR-223-3p和miR-99b-5p在MTB感染時(shí)表達(dá)上調(diào)，降低炎癥反應(yīng)

研究證實(shí)［23］，miR-223-3p在小鼠血液及肺實(shí)質(zhì)的嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，調(diào)控TLR-2/MyD88/NF-kB誘導(dǎo)的信號(hào)通路并抑制促炎細(xì)胞因子生成，導(dǎo)致異常中性粒細(xì)胞增多和炎癥加重。miR-99b-5p在MTB感染的DC和巨噬細(xì)胞中明顯上調(diào)，能夠通過(guò)調(diào)控TNF-α的生成影響宿主免疫，抑制miR-99b-5p表達(dá)導(dǎo)致減少DC中的細(xì)菌生長(zhǎng)和促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-12和IL-1β的上調(diào)［24］。

4 miRNA對(duì)MTB感染后吞噬體成熟和自噬的調(diào)控

抑制自噬是MTB的重要致病機(jī)制，可以以此逃避巨噬細(xì)胞的殺傷，確保在宿主體內(nèi)的長(zhǎng)期生存［25］。MTB感染時(shí)，有多種miRNA可對(duì)自噬過(guò)程和吞噬溶解體成熟進(jìn)行調(diào)控。

4.1 miR-33a-5p和miR-33b-5p靶向調(diào)控自噬效應(yīng)器

研究表明［26］，在MTB感染的巨噬細(xì)胞中miR-33a-5p和miR-33b-5p表達(dá)上調(diào)，共同靶向編碼脂質(zhì)體形成的多個(gè)基因（如ATG5、ATG12、LC3B和LAMP1）。脂質(zhì)體作為細(xì)胞內(nèi)MTB的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，并能對(duì)自噬通路、溶酶體功能和脂肪酸氧化進(jìn)行抑制。對(duì)巨噬細(xì)胞中miR-33表達(dá)沉默后，可以通過(guò)調(diào)控腺苷50單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）自噬途徑增強(qiáng)MTB清除［27］。

4.2 miR-27a-5p下調(diào)銅信號(hào)傳導(dǎo)和自噬體形成

有研究表明［28］，活動(dòng)性MTB感染患者及小鼠的巨噬細(xì)胞中miR-27a-5p呈高表達(dá)，其通過(guò)抑制自噬體形成促進(jìn)MTB存活，敲除miR-27a-5p的小鼠較野生型小鼠在MTB感染過(guò)程中受到的組織學(xué)損傷和肺部炎癥浸潤(rùn)更少。miR-27a-5p作用的靶基因?yàn)镃ACNA2D3，靶向此轉(zhuǎn)運(yùn)通道可導(dǎo)致對(duì)Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)，從而抑制自噬體和異噬體的形成，進(jìn)而促進(jìn)MTB在細(xì)胞內(nèi)存活［28］。

4.3 miR-144-5p抑制吞噬體成熟和T細(xì)胞功能

miR-144-3p靶向調(diào)控DRAM2（DNA損傷調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)因子2）表達(dá)，DRAM2編碼跨膜溶酶體與自噬機(jī)制的關(guān)鍵成分相互作用的蛋白質(zhì)［29］。研究證實(shí)［30］，miR-144-5p在活動(dòng)性結(jié)核病患者的血液、PBMC和痰液中過(guò)表達(dá)且其表達(dá)水平在抗結(jié)核治療后減少，miR-144-5p 過(guò)表達(dá)抑制T細(xì)胞分化并減少IFN-γ和TNF-α的分泌。

4.4 miR-155-5p增強(qiáng)自噬促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的殺滅

在MTB感染患者的DC中，miR-155-5p靶向抑制E2-泛素樣偶聯(lián)酶ATG3，從而調(diào)控DC中的自噬，通過(guò)促進(jìn)吞噬體成熟和自噬誘導(dǎo)抑制細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌的存活［10］。

4.5 miR-889-5p在潛伏期MTB感染患者中表達(dá)上調(diào)抑制自噬

miR-889-5p靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞和PBMC中的TNF樣細(xì)胞凋亡弱誘導(dǎo)劑（TWEAK），TWEAK誘導(dǎo)自噬并促進(jìn)通過(guò)激活A(yù)MP的蛋白激酶實(shí)現(xiàn)自噬體成熟［31］。潛伏期MTB感染患者外循環(huán)中miR-889-5p水平顯著升高，并且在治療后水平下降，而進(jìn)入潛伏期后，升高的miR-889-5p水平與TNF-α及肉芽腫形成/維持相關(guān)［31］。

5 miRNA調(diào)控巨噬細(xì)胞凋亡

MTB能夠抑制巨噬細(xì)胞凋亡并引發(fā)機(jī)體吞噬細(xì)胞壞死進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，并延緩獲得性免疫反應(yīng)。當(dāng)MTB從吞噬體逸出并擴(kuò)散到巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞裂解和MTB細(xì)胞向外播散，進(jìn)而感染周邊的其他巨噬細(xì)胞［2］。

5.1 miR-20b-5p在結(jié)核分枝桿菌感染中下調(diào)，抑制炎癥小體活化和促進(jìn)細(xì)胞凋亡

miR-20b-5p的轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)TB小鼠中巨噬細(xì)胞通過(guò)NLRP3/caspase-1/IL-1β途徑由M1分化至M2，這表明miR-20b-5p通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)MTB在體內(nèi)存活［32］。在MTB感染小鼠模型中觀察到低miR-20b-5p表達(dá)及NLRP3/caspase-1/IL-1β途徑活化，而注射miR-20b-5p后可緩解炎癥反應(yīng)［33］。

5.2 miR-325-3p在MTB感染中上調(diào)，抑制細(xì)胞凋亡

miR-325-3p直接靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞LNX1，LNX1編碼E3泛素絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶NEK6的連接酶。miR-325-3p在MTB感染小鼠巨噬細(xì)胞及MTB感染潛伏期患者中表達(dá)上調(diào)，miR-325-3p表達(dá)上調(diào)可抑制 LNX1表達(dá)，導(dǎo)致NEK6的積累，進(jìn)而通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路抑制凋亡［34］。

6 總結(jié)

結(jié)核病的免疫機(jī)制十分復(fù)雜，許多細(xì)胞因子以及免疫細(xì)胞都參與其中，miRNA與Tregs之間聯(lián)系非常密切。miRNA 可以通過(guò)不同的信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié) Treg 細(xì)胞的數(shù)量和功能。相信隨著研究的不斷深入，miRNA很有可能成為結(jié)核病治療過(guò)程中的一個(gè)新靶點(diǎn)，對(duì)于明確結(jié)核病的免疫機(jī)制具有重要意義。以上多項(xiàng)研究［2-4］表明，在MTB感染的免疫調(diào)控中，miRNA發(fā)揮了重要作用。MTB感染后，miRNA通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄后分子水平的調(diào)控影響機(jī)體免疫功能，從而促進(jìn)MTB在機(jī)體內(nèi)感染并長(zhǎng)期存活。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的研究多為篩選MTB感染患者miRNA差異表達(dá)情況，而對(duì)于miRNA表達(dá)、功能及與MTB感染的免疫調(diào)控機(jī)制相關(guān)研究尚不多見(jiàn)。因此，我們?cè)诖藲w納miRNA與MTB感染的免疫調(diào)控機(jī)制的相關(guān)性，均為結(jié)核防治奠定了研究基礎(chǔ)和新思路。miRNA在宿主感染MTB的免疫應(yīng)答中具有重要調(diào)控作用，闡明miRNA免疫調(diào)控機(jī)制在將來(lái)的結(jié)核病臨床用藥和治療上可以提供更多的幫助。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ ?World Health Organization.Global Tuberculosis Report 2021［R］.Tedros Adhanom：WHO，2021.

［2］ ?KHADER S A，DIVANGAHI M，HANEKOM W，et al.Targeting innate immunity for tuberculosis vaccination［J］.J Clin Invest，2019，129（9）：3482-3491.

［3］ ?KUNDU M，BASU J.The role of microRNAs and long non-coding RNAs in the regulation of the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection［J］.Front Immunol，2021，12：687962.

［4］ ?尚曉倩，趙慧，馬秀敏，等.microRNA與結(jié)核分枝桿菌感染的致病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（3）：477-480.

［5］ ?HACKETT E E，CHARLES-MESSANCE H，OLEARY S M，et al.Mycobacterium tuberculosis limits host glycolysis and IL-1β by restriction of PFK-M via microRNA-21［J］.Cell Rep，2020，30（1）：124-136.e4.

［6］ ?黃志剛，馬克，劉晶.脊柱結(jié)核患者血清特異性循環(huán)miRNA表達(dá)水平及其臨床意義［J］.海南醫(yī)學(xué)，2021，32（3）：297-300.

［7］ ?SAMPATH P，PERIYASAMY K M，RANGANATHAN U D，et al.Monocyte and macrophage miRNA：potent biomarker and target for host-directed therapy for tuberculosis［J］.Front Immunol，2021，12：667206.

［8］ ?肖瑤，竺婷婷，劉晗，等.microRNA-155在結(jié)核分支桿菌與巨噬細(xì)胞互作中調(diào)控作用的研究進(jìn)展［J］.動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2019，40（7）：92-96.

［9］ ?ROTHCHILD A C，SISSONS J R，SHAFIANI S，et al.miR-155-regulated molecular network orchestrates cell fate in the innate and adaptive immune response to Mycobacterium tuberculosis［J］.PNAS，2016，113（41）：E6172-E6181.

［10］ ?ETNA M P，SINIGAGLIA A，GRASSI A，et al.Mycobacterium tuberculosis-induced miR-155 subverts autophagy by targeting ATG3 in human dendritic cells［J］.PLoS Pathog，2018，14（1）：e1006790.

［11］ ?付玉榮，伊正君，李建花，等.微小RNA-29a在肺結(jié)核患者血清中的表達(dá)及其生物學(xué)功能預(yù)測(cè)分析［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（3）：186-190.

［12］ ?LI Z，LI C，BAO R，et al.Expressions of miR-29a，TNF-Α and vascular endothelial growth factor in peripheral blood of pulmonary tuberculosis patients and their clinical significance［J］.Iran J Public Health，2020，49（9）：1683-1691.

［13］ ?LI H， WANG Y， SONG Y.MicroRNA-26b inhibits the immune response to Mycobacterium tuberculosis （M.tb） infection in THP-1 cells via targeting TGFβ-activated kinase-1 （TAK1）， a promoter of the NF-κB pathway［J］.Int J Clin Exp Pathol，2018，11（3）：1218-1227.

［14］ ?SAHU S K，KUMAR M，CHAKRABORTY S，et al.microRNA 26a （miR-26a）/KLF4 and CREB-C/EBPβ regulate innate immune signaling，the polarization of macrophages and the trafficking of Mycobacterium tuberculosis to lysosomes during infection［J］.PLoS Pathog，2017，13（5）：e1006410.

［15］ ?楊峻，何永玲，唐文軍，等.結(jié)核感染與機(jī)體免疫反應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2019，47（3）：223-226.

［16］ ?ZHAO Z，HAO J，LI X，et al.miR-21-5p regulates mycobacterial survival and inflammatory responses by targeting Bcl-2 and TLR4 in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages［J］.FEBS Lett，2019，593（12）：1326-1335.

［17］ ?JIANG S.Recent findings regarding let-7 in immunity［J］.Cancer Lett，2018，434：130-131.

［18］ ?KUMAR M，SAHU S K，KUMAR R，et al.microRNA let-7 Modulates the Immune Response to Mycobacterium tuberculosis Infection via Control of A20，an Inhibitor of the NF-κB Pathway［J］.Cell Host Microbe，2015，17（3）：345-356.

［19］ ?KIM J K，YUK J M，KIM S Y，et al.microRNA-125a inhibits autophagy activation and antimicrobial responses during mycobacterial infection［J］.J Immunol，2015，194（11）：5355-5365.

［20］ ?黃桂賢，梁珊珊，彭影，等.miR-125b-5p促進(jìn)分枝桿菌在宿主細(xì)胞和小鼠體內(nèi)存活的研究［J］.微生物與感染，2020，15（2）：82-87.

［21］ ?LI M，WANG J L，F(xiàn)ANG Y M，et al.microRNA-146a promotes mycobacterial survival in macrophages through suppressing nitric oxide production［J］.Sci Rep，2016，6：23351.

［22］ ?程龍，王曉平，王媛，等.miR-146a在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌感染中的免疫調(diào)控作用［J］.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2019，55（2）：219-226.

［23］ ?LOU J，WANG Y，ZHANG Z，et al.Activation of MMPs in macrophages by Mycobacterium tuberculosis via the miR-223-BMAL1 signaling pathway［J］.J Cell Biochem，2017，118（12）：4804-4812.

［24］ ?TAMGUE O，MEZAJOU C F，NGONGANG N N，et al.Non-coding RNAs in the etiology and control of major and neglected human tropical diseases［J］.Front Immunol，2021，12：703936.

［25］ ?ZHAI W，WU F，ZHANG Y，et al.The immune escape mechanisms of Mycobacterium tuberculosis［J］.Int J Mol Sci，2019，20（2）：E340.

［26］ ?OUIMET M，KOSTER S，SAKOWSKI E，et al.Mycobacterium tuberculosis induces the miR-33 locus to reprogram autophagy and host lipid metabolism［J］.Nat Immunol，2016，17（6）：677-686.

［27］ ?AHLUWALIA P K，PANDEY R K，SEHAJPAL P K，et al.Perturbed microRNA expression by Mycobacterium tuberculosis promotes macrophage polarization leading to pro-survival foam cell［J］.Front Immunol，2017，8：107.

［28］ ?LIU F，CHEN J X，WANG P，et al.microRNA-27a controls the intracellular survival of Mycobacterium tuberculosis by regulating calcium-associated autophagy［J］.Nat Commun，2018，9：4295.

［29］ ?KIM J K，LEE H M，PARK K S，et al.MIR144* inhibits antimicrobial responses against Mycobacterium tuberculosis in human monocytes and macrophages by targeting the autophagy protein DRAM2［J］.Autophagy，2017，13（2）：423-441.

［30］ ?LV Y，GUO S，LI X G，et al.Sputum and serum microRNA-144 levels in patients with tuberculosis before and after treatment［J］.Int J Infect Dis，2016，43：68-73.

［31］ ?CHEN D Y，CHEN Y M，LIN C F，et al.microRNA-889 inhibits autophagy to maintain mycobacterial survival in patients with latent tuberculosis infection by targeting TWEAK［J］.mBio，2020，11（1）：e03045-e03019.

［32］ ?BECKWITH K S，BECKWITH M S，ULLMANN S，et al.Plasma membrane damage causes NLRP3 activation and pyroptosis during Mycobacterium tuberculosis infection［J］.Nat Commun，2020，11：2270.

［33］ ?ZHANG D，YI Z，F(xiàn)U Y.Downregulation of miR-20b-5p facilitates Mycobacterium tuberculosis survival in RAW 264.7 macrophages via attenuating the cell apoptosis by Mcl-1 upregulation［J］.J Cell Biochem，2019，120（4）：5889-5896.

［34］ ?FU B，XUE W，ZHANG H，et al.microRNA-325-3p facilitates immune escape of Mycobacterium tuberculosis through targeting LNX1 via NEK6 accumulation to promote anti-apoptotic STAT3 signaling［J］.mBio，2020，11（3）：e00557-e00520.

（收稿日期：2022-04-28 修回日期：2022-08-06）

（編輯：潘明志）