基于關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)

杜曉昕 羅金琦 金梅 王振飛 周薇

摘? 要：針對(duì)當(dāng)前長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)研究中存在的異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建不完善、網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)信息挖掘不充分問(wèn)題，提出一種基于關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)（Relational Graph Convolutional Network， R-GCN）的方法（RGCNLDA）。首先，構(gòu)建lncRNA-miRNA-疾病異質(zhì)圖，隨后在異質(zhì)圖上訓(xùn)練R-GCN獲取節(jié)點(diǎn)嵌入向量，最后使用多層感知機(jī)預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。5折交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示，RGCNLDA的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）為0.934，表明其具有良好的預(yù)測(cè)性能。

關(guān)鍵詞：lncRNA；關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)；異質(zhì)圖；關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)

中圖分類號(hào)：TP311? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：2096-4706（2023）07-0086-04

Abstract： Aiming at the problems of imperfect heterogeneous network construction and insufficient network node information mining in the current research on association prediction of long non-coding RNA （lncRNA） and disease， a method based on Relational Graph Convolutional Network （R-GCN） is proposed （RGCNLDA）. Firstly， a lncRNA-miRNA-disease heterogeneous graph is constructed， and then R-GCN is trained on the heterogeneous graph to obtain node embedding vectors. Finally， a multi-layer perceptron is used to get lncRNA-disease associations. The results of 5-fold cross validation show that the Area Under Receiver Operating Characteristic curve （AUROC） of RGCNLDA is 0.934， indicating a good predictive performance.

Keywords： lncRNA; R-GCN; heterogeneous graph; association prediction

0? 引? 言

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種含有200多個(gè)核苷酸的非編碼RNA[1]。越來(lái)越多的研究表明，lncRNA的突變和調(diào)控異常與各種復(fù)雜人類疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌在內(nèi)的癌癥[2]。因此，急需開(kāi)發(fā)高效、準(zhǔn)確的計(jì)算模型來(lái)預(yù)測(cè)潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。

預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的方法大致可以分為兩類：基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法和基于網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)游走的方法。在基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法中，Chen等人[3]提出了一種稱為L(zhǎng)RLSLDA的半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，該方法使用拉普拉斯正則化最小二乘來(lái)識(shí)別lncRNA與疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)。近年來(lái)興起的深度學(xué)習(xí)技術(shù)也被廣泛應(yīng)用于lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中，如Yang等人[4]提出了一個(gè)名為BiGAN的雙向生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)模型，由一個(gè)編碼器、一個(gè)生成器和一個(gè)鑒別器組成，通過(guò)編碼器和生成器學(xué)習(xí)高級(jí)特征，并通過(guò)鑒別器預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。在基于網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)游走的方法中，Wang等人[5]構(gòu)建與疾病關(guān)聯(lián)的lncRNA功能網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行重啟隨機(jī)游走（Random Walk with Restart， RWR），從而預(yù)測(cè)與疾病關(guān)聯(lián)的lncRNA；Hu等人[6]提出一種BiWalkLDA方法，在lncRNA-疾病網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行雙隨機(jī)游走，整合相互作用譜和基因本體信息，預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。

上述方法雖然在lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)中取得了一定的成果，但也存在一些弊端。例如，沒(méi)有充分考慮到多源數(shù)據(jù)整合對(duì)于提取節(jié)點(diǎn)信息的重要性，著重于提取節(jié)點(diǎn)的線性特征而忽略了節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息。因此，本文提出一種基于關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)的方法RGCNLDA，整合lncRNA、miRNA以及疾病信息構(gòu)建異質(zhì)圖，并根據(jù)節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的不同關(guān)系分別提取節(jié)點(diǎn)的非線性特征，從而充分挖掘節(jié)點(diǎn)信息，提高預(yù)測(cè)性能。

1? 相關(guān)概念

1.1? 異質(zhì)圖

異質(zhì)圖是指圖中節(jié)點(diǎn)類型與邊類型之和大于1的圖。將一個(gè)無(wú)向異質(zhì)圖定義為G=（V，E，R）。其中，V表示節(jié)點(diǎn)集合，任意節(jié)點(diǎn)vi ∈ V。E表示邊的集合，節(jié)點(diǎn)vi與vj之間的邊（vi，r，vj） ∈ E。r表示節(jié)點(diǎn)vi與vj之間的關(guān)系，r ∈ R。

1.2? 關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)R-GCN

圖卷積網(wǎng)絡(luò)（Graph Convolutional Network， GCN）只能作用于同質(zhì)圖，即圖中只有一種類型的節(jié)點(diǎn)或邊。對(duì)于具有多種類型的節(jié)點(diǎn)和邊的圖，GCN將節(jié)點(diǎn)和邊都視作同一種類型，無(wú)法挖掘不同節(jié)點(diǎn)類型和邊類型的節(jié)點(diǎn)之間的信息。關(guān)系圖卷積網(wǎng)絡(luò)（R-GCN）能夠克服這種弊端。R-GCN根據(jù)節(jié)點(diǎn)之間的不同關(guān)系，分別聚合鄰居節(jié)點(diǎn)信息。

R-GCN通過(guò)式（1）計(jì)算節(jié)點(diǎn)vi在第l+1層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上的向量表示：

其中，W表示權(quán)重矩陣，cir表示歸一化常數(shù)，Nir表示與節(jié)點(diǎn)vi具有r關(guān)系的鄰居節(jié)點(diǎn)的集合。

1.3? 鏈接預(yù)測(cè)

異質(zhì)圖上的鏈接預(yù)測(cè)是指判斷給定類型的節(jié)點(diǎn)之間是否存在邊。計(jì)算兩兩節(jié)點(diǎn)之間存在鏈接可能性的得分如式（2）所示：

其中，hi（k）與hj（k）表示節(jié)點(diǎn)vi與vj經(jīng)過(guò)多層圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的向量表示，?表示計(jì)算節(jié)點(diǎn)vi與vj之間鏈接可能性得分的函數(shù)。

2? 基于R-GCN的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)

2.1? LMD異質(zhì)圖構(gòu)建

構(gòu)建LncRNA-MiRNA-Disease異質(zhì)圖，簡(jiǎn)稱LMD異質(zhì)圖。LMD異質(zhì)圖由lncRNA、miRNA和疾病三種類型的節(jié)點(diǎn)和描述這三種類型節(jié)點(diǎn)之間相似關(guān)系、關(guān)聯(lián)關(guān)系和相互作用關(guān)系的六種類型的邊組成。

2.1.1? 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

為構(gòu)建LMD異質(zhì)圖，從LncRNADisease v2.0數(shù)據(jù)庫(kù)[7]和Lnc2Cancer v3.0數(shù)據(jù)庫(kù)[8]下載了實(shí)驗(yàn)證實(shí)的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。將所有疾病名稱轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)MESH疾病術(shù)語(yǔ)，過(guò)濾重復(fù)數(shù)據(jù)，刪除只有一個(gè)或沒(méi)有關(guān)聯(lián)的lncRNA以避免可能的噪聲。已知的lncRNA-miRNA關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)來(lái)自Encori數(shù)據(jù)庫(kù)[9]和NPInter v4.0數(shù)據(jù)庫(kù)[10]。類似地，從lncRNA-miRNA關(guān)聯(lián)中消除冗余數(shù)據(jù)，僅保留lncRNA -疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)中的lncRNA和miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)中的miRNA。從HMDD v3.2數(shù)據(jù)庫(kù)[11]中獲得了miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，篩選出了在生物學(xué)研究中更有價(jià)值的與疾病有因果關(guān)系的miRNA。

2.1.2? 相似性計(jì)算

構(gòu)建LMD異質(zhì)圖時(shí)，計(jì)算了相同類型節(jié)點(diǎn)之間的相似性分?jǐn)?shù)，從而確定相同類型節(jié)點(diǎn)在LMD異質(zhì)圖中是否有邊。首先，計(jì)算疾病節(jié)點(diǎn)之間的語(yǔ)義相似性。根據(jù)Wang等人[12]提出的方法，任何疾病都可以用唯一的有向無(wú)環(huán)圖（DAG）來(lái)表示。DAG中的節(jié)點(diǎn)代表疾病術(shù)語(yǔ)，具有層次關(guān)系。通過(guò)計(jì)算疾病術(shù)語(yǔ)的語(yǔ)義值，以及兩個(gè)DAG中常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)的語(yǔ)義值，可以計(jì)算疾病節(jié)點(diǎn)之間的相似性分?jǐn)?shù)。計(jì)算疾病術(shù)語(yǔ)t對(duì)疾病A的貢獻(xiàn)值如式（3）所示：

其中，Δ表示語(yǔ)義衰減因子，表明在疾病di的DAG圖中，當(dāng)疾病di的某個(gè)祖先疾病節(jié)點(diǎn)距離di越遠(yuǎn)時(shí)，其對(duì)di的語(yǔ)義貢獻(xiàn)值越小。隨后，由式（4）計(jì)算出疾病di的語(yǔ)義貢獻(xiàn)值，式（5）根據(jù)疾病di和疾病dj的DAG圖，計(jì)算出di與dj的語(yǔ)義相似性：

對(duì)于疾病di與dj，如果通過(guò)上述方法計(jì)算出的語(yǔ)義相似度大于0，則在LMD異質(zhì)圖中為它們添加一條邊。

基于功能相似的lncRNA通常與相似的疾病相關(guān)的理論，Chen等人[13]計(jì)算了lncRNA之間的功能相似性。將D（li）和D（lj）分別定義為與lncRNAli和lncRNAlj相互關(guān)聯(lián)的疾病組，計(jì)算D（li）和D（lj）之間的相似性，作為lncRNAli和lncRNAlj之間的功能相似性。假設(shè)疾病d與li關(guān)聯(lián)，則d與疾病組D（lj）之間的相似性計(jì)算如式（6）所示，由此，lncRNAli和lncRNAlj之間的功能相似性計(jì)算如式（7）所示：

如果兩兩lncRNA的相似性分?jǐn)?shù)大于0，則在LMD異質(zhì)圖中添加一條li與lj之間的邊。

按照上述類似的方法，可以計(jì)算出兩兩miRNA之間的功能相似性。假設(shè)miRNAmi與miRNAmj分別與疾病組D（mi）、D（mj）關(guān)聯(lián)，則mi與mj的功能相似性可由式（8）和式（9）計(jì)算得到：

類似地，如果兩個(gè)miRNA之間的相似性大于0，則在LMD異質(zhì)圖添加一條（mi，mj）無(wú)向邊。

2.1.3? 數(shù)據(jù)整合

整合從數(shù)據(jù)庫(kù)中下載的已知lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)、lncRNA-miRNA相互作用、miRNA-疾病關(guān)聯(lián)，以及計(jì)算出的lncRNA-lncRNA相似性、miRNA-miRNA相似性、疾病-疾病相似性，構(gòu)建LMD異質(zhì)圖。圖中各類型節(jié)點(diǎn)的數(shù)量如表1所示，各類型的邊的數(shù)量如表2所示。

2.2? LMD異質(zhì)圖節(jié)點(diǎn)特征獲取

將構(gòu)建的LMD異質(zhì)圖輸入利用R-GCN模型，從而獲取的節(jié)點(diǎn)表示向量。如圖1所示，以節(jié)點(diǎn)lncRNAl1為例，根據(jù)lncRNA-lncRNA相似關(guān)系，聚合節(jié)點(diǎn)l2和l3的表示向量；根據(jù)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，聚合節(jié)點(diǎn)d2和d3的表示向量；根據(jù)lncRNA-miRNA的相互作用關(guān)系，聚合節(jié)點(diǎn)m2和m3的表示向量；最后，將節(jié)點(diǎn)自連接作為一種特殊的關(guān)系，整合l1自身的表示向量。將上述l1的鄰居節(jié)點(diǎn)以及l(fā)1自身的表示向量經(jīng)過(guò)激活函數(shù)得到更新后的表示向量。同理，在LMD異質(zhì)圖上更新其他lncRNA節(jié)點(diǎn)、miRNA節(jié)點(diǎn)、疾病節(jié)點(diǎn)的表示向量。

2.3? lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)

將R-GCN獲取的LMD異質(zhì)圖中的lncRNA節(jié)點(diǎn)、疾病節(jié)點(diǎn)拼接形成lncRNA-疾病節(jié)點(diǎn)對(duì)向量；同時(shí)，根據(jù)已知的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)進(jìn)行負(fù)采樣（如：隨機(jī)采樣k個(gè)不與lncRN l1關(guān)聯(lián)的疾病節(jié)點(diǎn)），將負(fù)采樣得到的節(jié)點(diǎn)繪制成子圖，由R-GCN獲取節(jié)點(diǎn)表示向量后，拼接形成lncRNA-疾病節(jié)點(diǎn)對(duì)向量。分別將正負(fù)樣本的lncRNA-疾病節(jié)點(diǎn)對(duì)向量輸入多層感知機(jī)，得到lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的得分。

3? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

3.1? 評(píng)價(jià)指標(biāo)與評(píng)估方法

以受試者工作特征曲線下面積（Area Under Receiver Operating Characteristic curve， AUROC）和PR曲線下面積（Area Under Precision–Recall curve， AUPR）作為評(píng)估指標(biāo)，采用五折交叉驗(yàn)證方法對(duì)RGCNLDA模型的性能進(jìn)行評(píng)估。將樣本集平均分為５份，依次選取一份樣本集用于驗(yàn)證，剩余４份樣本集用于訓(xùn)練，取5次實(shí)驗(yàn)的平均結(jié)果作為該分類器的性能指標(biāo)。

3.2? 參數(shù)設(shè)置

本文基于PyTorch框架實(shí)現(xiàn)RGCNLDA模型，訓(xùn)練節(jié)點(diǎn)維度為64維，使用Adam優(yōu)化器，R-GCN網(wǎng)絡(luò)的層數(shù)為2層，負(fù)采樣節(jié)點(diǎn)數(shù)為5，學(xué)習(xí)率為0.001，訓(xùn)練150輪次。

3.3? 對(duì)比實(shí)驗(yàn)

將RGCNLDA模型與其他3種預(yù)測(cè)lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)的先進(jìn)模型MFLDA[14]、TPGLDA[15]、SDLDA[16]在同一數(shù)據(jù)集上進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，五折交叉驗(yàn)證下的ROC曲線和AUC值如圖2所示。

由圖2可知，RGCNLDA模型在4種方法中具有最優(yōu)的預(yù)測(cè)性能。五折交叉驗(yàn)證下的平均AUC值對(duì)比TPGLDA模型、MFLDA模型、SDLDA模型分別提升了7.11%、16.31%、5.06%。MFLDA模型和TPGLDA模型雖然整合了異構(gòu)生物源的數(shù)據(jù)，但沒(méi)有充分挖掘lncRNA節(jié)點(diǎn)和疾病節(jié)點(diǎn)的非線性特征；SDLDA模型雖然利用了矩陣分解和深度學(xué)習(xí)提取節(jié)點(diǎn)非線性特征，但沒(méi)有考慮到多源數(shù)據(jù)整合。由此可見(jiàn)，RGCNLDA模型具有良好的預(yù)測(cè)性能。

4? 結(jié)? 論

研究表明，lncRNA在疾病的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因此，設(shè)計(jì)高效的預(yù)測(cè)模型研究潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)有助于理解疾病的產(chǎn)生原理并輔助醫(yī)護(hù)人員有針對(duì)性地開(kāi)展疾病預(yù)防和治療工作。本文提出RGCNLDA模型，首先整合lncRNA、疾病、miRNA多源數(shù)據(jù)構(gòu)建異質(zhì)圖，并根據(jù)節(jié)點(diǎn)類型不同以及節(jié)點(diǎn)之間的不同關(guān)系訓(xùn)練R-GCN網(wǎng)絡(luò)，充分挖掘異質(zhì)圖中節(jié)點(diǎn)特征，最后使用多層感知機(jī)為lncRNA-疾病節(jié)點(diǎn)對(duì)進(jìn)行打分，得到潛在的lncRNA-疾病關(guān)聯(lián)。五折交叉驗(yàn)證的AUC值表明本模型具有良好的預(yù)測(cè)性能。

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作者簡(jiǎn)介：杜曉昕（1983—），女，漢族，江蘇徐州人，教授，碩士研究生，研究方向：生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)分析與處理；羅金琦（1997—），女，漢族，四川綿陽(yáng)人，碩士在讀，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)挖掘；金梅（1977—），女，漢族，遼寧鞍山人，講師，碩士研究生，研究方向：機(jī)器學(xué)習(xí)；王振飛（1999—），男，漢族，山東省濰坊人，碩士在讀，研究方向：機(jī)器學(xué)習(xí)與群智能優(yōu)化算法；周薇（1999—），女，漢族，河北定州人，碩士在讀，研究方向：群智能優(yōu)化算法。