慢性戊型肝炎臨床管理的最新研究進(jìn)展

錢聰 謝青

戊型肝炎是一種由戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)感染導(dǎo)致的肝臟炎癥。HEV至少可分為4種基因型,1型和2型僅見于人類, 3型和4型在豬、野豬和鹿等若干動(dòng)物中傳播,雖不會(huì)使這些動(dòng)物發(fā)病,但是會(huì)造成人類感染。HEV通過感染者的糞便排出,通過被污染的飲用水傳播。HEV感染通常具有自限性,2～6周就可自愈。少數(shù)情況下發(fā)展成暴發(fā)性肝炎(急性肝衰竭),導(dǎo)致死亡[1]。

既往認(rèn)為HEV僅僅導(dǎo)致急性感染,但當(dāng)慢性戊肝(持續(xù)病毒血癥超過3～6月)在器官移植患者中被意外發(fā)現(xiàn)后,慢性HEV感染的病理機(jī)制以及全新治療方法備受關(guān)注。已經(jīng)證實(shí)了慢性戊肝主要出現(xiàn)在免疫缺陷患者中,并會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展甚至死亡。然而,在流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、有效治療方法以及預(yù)防措施等方面,挑戰(zhàn)依然十分嚴(yán)峻。

一、流行病學(xué)

2008年,在感染HEV基因型3型的器官移植患者中,首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了慢性戊肝[2]。隨后病例報(bào)告記錄了一例HEV持續(xù)感染的HIV感染患者[3]。接受化療或免疫治療的腫瘤患者、接受免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療的自身免疫疾病患者(例如風(fēng)濕病)也是慢性戊肝感染的風(fēng)險(xiǎn)人群。

在歐洲國(guó)家,慢性戊肝在被基因型3型HEV感染的免疫缺陷患者中最常見。實(shí)體器官移植群體中,病毒RNA持續(xù)陽(yáng)性的活動(dòng)性HEV感染患者占1%～2%。在不同研究中,戊肝發(fā)展為慢性感染的比率有所差異?；诖罅筷?duì)列研究和meta分析的數(shù)據(jù)顯示,在HEV感染的接受實(shí)體器官移植患者中,約2/3會(huì)發(fā)展成為慢性戊肝[4-5]。在惡性腫瘤和自身免疫疾病患者中,慢性戊肝患者分布較散,流行病學(xué)特點(diǎn)還未完全了解。除了最初在美國(guó)和英國(guó)報(bào)道的病例,HIV人群中新報(bào)道的慢性戊肝患者非常少。不僅如此,在基因型3型廣泛流行并有許多移植中心的北美,慢性戊肝患者也非常罕見。美國(guó)一項(xiàng)納入145例肝移植患者的隊(duì)列研究中,所有患者均有感染HEV的風(fēng)險(xiǎn),但是卻沒有發(fā)現(xiàn)慢性戊肝病例[6]?？赡茉蛑皇潜泵廊狈V泛運(yùn)用的診斷HEV感染的方法,因此該地區(qū)的HEV感染程度可能被低估了。最近英國(guó)報(bào)道了兩例感染新型冠狀病毒的患者同時(shí)感染了基因型3型HEV,其中一例進(jìn)展為慢性戊肝,可能與其使用免疫抑制劑治療淋巴瘤有關(guān)[7]。

首例報(bào)道的基因型4型HEV引起的慢性感染患者是一位患有淋巴細(xì)胞白血病接受化療的中國(guó)男孩[8]。隨后該基因型引起的慢性戊肝患者在中國(guó)大陸和香港陸續(xù)有報(bào)道。雖然基因型4型HEV主要流行于亞洲國(guó)家如中國(guó)、日本等[33],但是在歐洲也有流行。

二、慢性戊肝感染傳播途徑及預(yù)防

(一)動(dòng)物傳播 慢性戊型肝炎屬于人獸共患病毒,主要是由流行于各種哺乳動(dòng)物的基因型3型和4型HEV引起的。與感染HEV的動(dòng)物進(jìn)行直接或間接的接觸,或進(jìn)食被病毒污染的食物,是主要的傳播途徑?；蛐?型的HEV首次在中國(guó)西北地區(qū)的兔子中被發(fā)現(xiàn),隨后在美國(guó)和歐洲陸續(xù)有報(bào)道。法國(guó)一項(xiàng)納入919例HEV感染患者的隊(duì)列研究中,有5例患者感染的是兔源HEV,其中一例免疫健全的患者自發(fā)清除了病毒,另外4例免疫缺陷患者中,有3例發(fā)展為慢性戊肝[9]。瑞典一項(xiàng)納入114例確診HEV患者的隊(duì)列研究中,3例免疫缺陷患者是被兔源HEV感染,這3例中有2例進(jìn)展為慢性戊肝。值得注意的是,這些慢性戊肝患者均未與兔子有直接接觸,也未曾食用兔肉,這說明他們可能是通過某種我們尚未知曉的間接途徑被感染[9-10]。

由于第一例基因型7型HEV慢性感染的患者是通過進(jìn)食駱駝肉/奶而感染的,不同地區(qū)已經(jīng)啟動(dòng)了該基因型HEV的流行病學(xué)研究。駱駝中的血清陽(yáng)性率大約在20%～45%,糞便中,HEV RNA檢出率約為2%。雖然人類很少與駱駝接觸,但是動(dòng)物傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)仍有待評(píng)估。

在中國(guó)香港、加拿大、西班牙發(fā)現(xiàn)的一系列HEV-C1型HEV感染病例改變了我們最初認(rèn)為鼠源HEV不具有傳染性的觀點(diǎn)。目前為止,香港已經(jīng)報(bào)道了數(shù)例免疫缺陷人群的慢性戊肝患者,至少已發(fā)現(xiàn)3種不同毒株可以感染人類,這強(qiáng)烈提示鼠源HEV具有潛在傳染性。香港的流行病學(xué)調(diào)查也顯示,人類與被老鼠糞便污染的環(huán)境直接接觸會(huì)引起HEV感染[11]。

因?yàn)榧S-口傳播是動(dòng)物源性HEV的主要傳播途徑,歐洲建議免疫缺陷患者避免食用生肉以及豬肉相關(guān)食物產(chǎn)品。直接檢測(cè)免疫缺陷患者的食物可以有效避免慢性戊肝感染,但是因?yàn)槟壳笆称飞a(chǎn)和加工產(chǎn)業(yè)鏈比較復(fù)雜,該方法難以付諸實(shí)踐。此外,某些被兔源或鼠源HEV感染患者的準(zhǔn)確傳播途徑還未被完全證實(shí)。收集并檢測(cè)被動(dòng)物糞便污染的環(huán)境表面或動(dòng)物本身可以幫助我們進(jìn)一步明確傳播途徑,以便于我們制定出更好的預(yù)防措施。

(二)血液傳播 全球范圍內(nèi)獻(xiàn)血員血液中HEV陽(yáng)性率的調(diào)查顯示,歐洲國(guó)家HEV RNA在獻(xiàn)血者血液中的陽(yáng)性率為0.006%～0.19%。西班牙檢測(cè)了23例HEV RNA陽(yáng)性的血清,有8例可以檢測(cè)到無(wú)包膜HEV病毒,而所有樣本均可檢測(cè)到包膜病毒[12],提示我們需要重視HEV的血液傳播風(fēng)險(xiǎn)。2004年,日本研究首次報(bào)道了輸血傳播引起的急性HEV感染,隨后發(fā)現(xiàn)在肝移植患者中通過輸血傳播引起的慢性戊肝[13]。歐洲也陸續(xù)報(bào)道了一系列經(jīng)輸血感染的戊肝病例,其中一部分免疫缺陷患者進(jìn)展為慢性戊肝,這些病例都與輸注各種血液制品(例如新鮮冰凍血漿、紅細(xì)胞、血小板)相關(guān)[14]。

HEV陽(yáng)性獻(xiàn)血者通常都是無(wú)癥狀的,檢測(cè)血液制品中的HEV RNA成為了控制該傳播途徑的唯一方法。部分歐洲國(guó)家已經(jīng)開始對(duì)獻(xiàn)血者血液檢測(cè)HEV RNA。但是在很多國(guó)家,大范圍檢測(cè)在經(jīng)濟(jì)上并不可行,因此我們建議對(duì)免疫缺陷患者(尤其是器官移植患者)使用的血液制品進(jìn)行專門檢測(cè)。

(三)其他可能的傳播途徑 HEV 1型和2型是通過被污染的水源傳播的。在歐洲, 3型和4 型HEV也能在各種環(huán)境水資源以及植物中檢測(cè)到。已經(jīng)有報(bào)道在部分貝類、新鮮蔬菜、水果中可以檢測(cè)到HEV,這也歸因于使用污染水源。中國(guó)報(bào)道的一例4型HEV感染的患者,沒有食用豬肉產(chǎn)品,但是食用了一家牧場(chǎng)附近河流中的水產(chǎn)品。在法國(guó),食用貝類與HEV血清陽(yáng)性率升高相關(guān),而飲用瓶裝水與血清陽(yáng)性率降低相關(guān)[15]。

三、戊型肝炎疫苗

預(yù)防HEV感染有賴于安全有效的疫苗。目前唯一獲得批準(zhǔn)使用的疫苗是中國(guó)于2011年批準(zhǔn)的疫苗Hecolin。在人群中,該疫苗預(yù)防1型和4型HEV感染非常有效,并能長(zhǎng)期保護(hù)[16]。為了明確Hecolin能否在人群中預(yù)防慢性戊肝,檢測(cè)其對(duì)3型、7型以及HEV-C1的有效性也非常重要。在兔子模型中已經(jīng)證實(shí)了Hecolin可以有效預(yù)防3型HEV感染,但是對(duì)HEV-C1感染的小鼠,Hecolin只能提供部分保護(hù)。大范圍接種戊型肝炎疫苗沒有必要,高危人群(如免疫缺陷患者、孕婦等)進(jìn)行接種還是有必要的。世界衛(wèi)生組織呼吁對(duì)Hecolin在特殊人群中的安全性以及有效性方面開展更多的研究。一項(xiàng)在孟加拉國(guó)進(jìn)行中的IV期臨床試驗(yàn)正在測(cè)試Hecolin對(duì)孕婦的保護(hù)作用[17]。有趣的是,數(shù)學(xué)模型已經(jīng)證明,在進(jìn)食較多豬肉相關(guān)產(chǎn)品的人群中,接種疫苗的人群感染HEV的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

盡管不太可能對(duì)所有動(dòng)物接種戊型肝炎疫苗,但是對(duì)動(dòng)物傳染源(尤其是生豬場(chǎng))接種疫苗,可能是較好的替代方法。然而,由于HEV病毒在豬身上幾乎不致病,也基本不影響豬群的經(jīng)濟(jì)效益,疫苗的生產(chǎn)使用推廣是個(gè)難題。我們應(yīng)該評(píng)估給動(dòng)物接種疫苗對(duì)公共健康安全帶來(lái)的成本與收益。當(dāng)然目前最重要的仍然是研究人員、監(jiān)督管理部門必須審查證據(jù)來(lái)確定在免疫缺陷人群中,疫苗Hecolin能否有效預(yù)防慢性戊肝感染。

四、慢性戊肝的診斷及臨床特點(diǎn)

(一)診斷 在慢性HEV感染的患者中,抗HEV抗體很難被檢測(cè)到,對(duì)于這些患者,診斷HEV 唯一可靠的方法就是檢測(cè)其血液中HEV RNA載量。慢性HEV感染定義為血清中HEV病毒可以持續(xù)陽(yáng)性3個(gè)月以上。HEV RNA病毒載量也被用來(lái)評(píng)估治療療效。通常,只有患者出現(xiàn)可疑臨床表現(xiàn)時(shí),我們才會(huì)去考慮其是否存在戊型肝炎感染,但是這在免疫缺陷患者中顯然是不夠的。因此,對(duì)居住在戊型肝炎流行地區(qū)的移植患者,如何制定系統(tǒng)的HEV管理監(jiān)測(cè)方案,這是未來(lái)研究需要關(guān)注并解決的。

(二 )肝內(nèi)表現(xiàn) 持續(xù)HEV感染會(huì)導(dǎo)致慢性肝臟炎癥,并快速進(jìn)展至肝臟纖維化、肝硬化。雖然目前仍不清楚出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者的準(zhǔn)確比例,但一項(xiàng)大型多中心回顧性研究顯示,56例慢性戊肝的器官移植患者中,有8例進(jìn)展為肝硬化,其中有2例需要進(jìn)行肝移植,2例死于失代償性肝硬化[2]。慢性戊肝患者的肝組織活檢主要是慢性肝炎,除了輕-中度炎癥反應(yīng)外,部分患者進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化。免疫組化在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)均可檢測(cè)到病毒,提示病毒直接感染膽管可能是導(dǎo)致膽管炎的潛在原因之一。

由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)的主要病因,我們也應(yīng)懷疑慢性戊肝是否能導(dǎo)致HCC。據(jù)報(bào)道,有一例沒有任何肝硬化和HCC病因及高危因素的免疫缺陷患者在慢性戊肝感染8年后,進(jìn)展為HCC[18]。由于報(bào)道病例有限,慢性戊肝是否是HCC的病因之一需要密切關(guān)注。

(三)肝外表現(xiàn) 據(jù)報(bào)道,許多肝外臨床表現(xiàn)都與HEV感染有關(guān)。雖然大部分表現(xiàn)出現(xiàn)在急性感染中,但是神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受損在慢性戊肝患者中也會(huì)出現(xiàn)。格林-巴利綜合征、神經(jīng)痛性肌萎縮、脊髓炎、腦炎就是最常見的HEV相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病。在慢性戊肝感染合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者腦脊液中也檢測(cè)到HEV RNA。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了HEV會(huì)感染神經(jīng)細(xì)胞[19],同樣在不同動(dòng)物模型中也證實(shí)了HEV會(huì)感染神經(jīng)組織[20]。不僅如此,直接或間接感染也會(huì)對(duì)腎臟造成損害。

在一例慢性病例中,HEV感染真皮內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)了T淋巴細(xì)胞增殖紊亂。在被慢性戊肝感染的男性患者的精液中,也檢測(cè)到了HEV病毒,這提示男性睪丸、前列腺也可能是HEV復(fù)制增殖的靶組織,但是目前其病理生理機(jī)制尚未闡明[21]。因此,目前HEV是否能通過性傳播尚不可知。

五、病理生理機(jī)制

(一)HEV感染的免疫應(yīng)答 宿主固有免疫是對(duì)抗病毒感染的第一道防線,固有免疫系統(tǒng)包括傳統(tǒng)固有免疫細(xì)胞例如自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等,HEV RNA可以激活宿主細(xì)胞的固有免疫,引發(fā)強(qiáng)烈干擾素反應(yīng),這點(diǎn)已經(jīng)在HEV感染患者、細(xì)胞模型、類器官模型中得到驗(yàn)證。固有免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別病毒侵襲,從而激活抗病毒細(xì)胞因子(比如干擾素)的釋放。

在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)受損的免疫缺陷患者中,單純依靠固有免疫系統(tǒng)無(wú)法完全抵抗慢性HEV感染。在急性戊型肝炎患者中,可以檢測(cè)到強(qiáng)烈的HEV特異性CD4+、CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng),這些細(xì)胞的作用也已經(jīng)在體外試驗(yàn)中被證實(shí)。但是在慢性戊型肝炎感染患者中,HEV特異性T細(xì)胞反應(yīng)功能紊亂,大部分患者都無(wú)法檢測(cè)到HEV特異性CD4+、CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng);病毒清除后,短期內(nèi)可以檢測(cè)到這些細(xì)胞免疫反應(yīng)。獼猴試驗(yàn)中,CD8+T細(xì)胞的耗竭會(huì)導(dǎo)致病毒清除時(shí)間延長(zhǎng),但不足以產(chǎn)生慢性感染,隨著HEV特異性CD4+、CD8+T細(xì)胞進(jìn)入肝臟以及中和抗體反應(yīng),HEV會(huì)被清除[22]。

多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示,進(jìn)展為慢性戊肝和多種免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān),包括固有免疫、T細(xì)胞免疫以及抗體反應(yīng)。此外,HEV的持續(xù)存在,病毒蛋白通過與宿主的相互作用使得免疫逃逸變得更容易。

(二)免疫抑制的多方面作用 目前報(bào)道的大部分慢性戊肝感染患者都曾接受器官移植,戊型肝炎慢性化與免疫抑制劑的廣泛使用之間的關(guān)系已經(jīng)被闡明,使用免疫抑制劑的主要目的是抑制T細(xì)胞增殖來(lái)預(yù)防器官排斥反應(yīng)。但是要導(dǎo)致慢性戊肝感染,需要免疫系統(tǒng)多個(gè)組成部分被抑制,而不僅僅是T細(xì)胞功能被抑制。這也能解釋為什么在僅僅只有CD4細(xì)胞缺損的HIV感染患者中,慢性戊肝感染非常罕見。炎癥性腸病患者也使用免疫調(diào)節(jié)劑治療,但是慢性戊肝感染也很少見,這可能是因?yàn)樗麄兊拿庖呦到y(tǒng)受抑制程度較輕[23]。

不同免疫抑制藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響有所不同。一項(xiàng)心臟移植患者的隊(duì)列研究顯示,嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofeil, MMF)和HEV清除關(guān)系密切[24]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,mTOR抑制劑會(huì)加速HEV復(fù)制而MMF會(huì)抑制其復(fù)制。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試了索非布韋對(duì)慢性HEV感染患者的作用,結(jié)果顯示,特定的免疫抑制劑會(huì)對(duì)HEV病毒載量產(chǎn)生潛在影響[25]。和mTOR抑制劑相比,MMF能顯著降低HEV RNA載量。雖然這個(gè)亞組中病例數(shù)較少難以得出準(zhǔn)確結(jié)論,但結(jié)果與之前一致。總體來(lái)說,慢性戊肝感染的病例數(shù)太少,很難按使用不同的免疫抑制劑對(duì)其進(jìn)行分組。因此,同時(shí)使用臨床和實(shí)驗(yàn)研究去闡明慢性戊肝患者不同免疫抑制劑的使用原則非常重要,更好地了解不同免疫抑制劑對(duì)免疫系統(tǒng)的各個(gè)組成部分的作用,才能讓我們對(duì)慢性戊肝患者的管理做出更好的決策。

(三)疾病進(jìn)展的炎癥反應(yīng) 有很大一部分慢性戊肝病情會(huì)快速進(jìn)展,2年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化,但是HEV感染導(dǎo)致的潛在纖維化機(jī)制尚不明確。巨噬細(xì)胞是識(shí)別病原和組織損傷的關(guān)鍵細(xì)胞,它們會(huì)將促炎反應(yīng)和促纖維化反應(yīng)密切結(jié)合起來(lái),在肝臟纖維化過程中起到非常重要的作用。目前,已經(jīng)證實(shí)有5種蛋白受體被激活后會(huì)誘導(dǎo)炎癥小體。含pyrin結(jié)構(gòu)域的NOD樣受體家族3(NLRP3)炎癥小體是與病毒感染最相關(guān)的受體之一。最近一項(xiàng)研究顯示,巨噬細(xì)胞會(huì)募集并激活NLRP3炎癥小體對(duì)抗活動(dòng)性HEV感染,同時(shí)也會(huì)使病毒顆粒失活。該研究通過兔子實(shí)驗(yàn)和對(duì)急性HEV感染患者的分析,提供了更多HEV感染中炎癥激活的證據(jù)?？紤]到越來(lái)越多研究顯示抗炎治療可以有效改善COVID-19患者的預(yù)后,抗炎治療能否減緩HEV進(jìn)展及慢性化值得研究[26]。

六、治療進(jìn)展

目前主要依據(jù)EASL指南對(duì)慢性戊肝感染患者進(jìn)行管理及治療[27]。減少免疫抑制劑的劑量是一線選擇,這能使1/3左右的慢性戊肝患者體內(nèi)的病毒得到清除。然而,減少免疫抑制劑劑量并不是在所有移植患者中都可行的,因?yàn)檫@會(huì)使急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是對(duì)心臟移植、肺移植、胰腺移植的患者。報(bào)道稱在HEV感染的造血干細(xì)胞移植患者中,減少免疫抑制劑治療劑量與死亡率密切相關(guān)。

盡管缺乏明確有效的治療方案,當(dāng)不能減少免疫抑制劑劑量和/或不能清除HEV時(shí),可以嘗試使用利巴韋林單藥治療(表1)。一系列實(shí)體器官移植患者的隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)了使用利巴韋林單藥治療最高可以使90%患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)。大部分患者(約80%)接受的劑量為600 mg/d,療程為3個(gè)月,但是該方案只是經(jīng)驗(yàn)性用藥。對(duì)于3個(gè)月后病毒復(fù)發(fā)的患者,將療程延長(zhǎng)至6個(gè)月或更長(zhǎng)有助于讓患者獲得SVR[28-29]。血清HEV RNA陰性但是糞便HEV RNA陽(yáng)性的患者是停止治療后復(fù)發(fā)的高危人群,對(duì)于這部分患者,延長(zhǎng)療程有助于提高SVR比例。

表1 利巴韋林單藥治療慢性戊肝相關(guān)臨床研究總結(jié)

在某些移植患者中(例如心臟移植和肺移植患者),淋巴細(xì)胞減少癥代表深度免疫抑制,這與SVR比率下降相關(guān)。此外,利巴韋林劑量減少也會(huì)導(dǎo)致SVR率下降。利巴韋林通過腎臟代謝,它可以在腎功能不全的患者中可能導(dǎo)致溶血性貧血[30]。不幸的是,大部分移植患者腎小球?yàn)V過率都有所下降,需要減少利巴韋林劑量,以至于在這個(gè)群體中,很少有患者能夠使用足量的利巴韋林劑量。

目前,利巴韋林的作用機(jī)制還未知。已經(jīng)被證實(shí)的是利巴韋林類似麥考酚酯,可以通過耗竭三磷酸腺苷來(lái)抑制HEV復(fù)制。在體外實(shí)驗(yàn)中,麥考酚酸聯(lián)合利巴韋林可以增強(qiáng)抗HEV作用,但是在治療患者中并未發(fā)現(xiàn)有類似療效。此外利巴韋林可能會(huì)促使HEV產(chǎn)生突變,雖然這是可逆的[31]。HEV RNA聚合酶G1634R突變與在器官移植患者中使用利巴韋林治療失敗有關(guān)?？傮w來(lái)說,目前缺少足夠的證據(jù)來(lái)解釋利巴韋林抑制HEV復(fù)制以及耐藥產(chǎn)生的機(jī)制,這需要進(jìn)一步研究。對(duì)利巴韋林無(wú)法產(chǎn)生免疫應(yīng)答的慢性戊肝肝移植患者或未移植的患者,除了使用聚乙二醇干擾素α之外,沒有其他替代藥物可以使用[32]。但是在其他器官移植患者中,使用聚乙二醇干擾素α?xí)黾蛹毙耘懦夥磻?yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此,世界衛(wèi)生組織仍然將利巴韋林列入基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單,但同時(shí)探索其他治療方案至關(guān)重要。

七、未來(lái)展望

因?yàn)橹挥泻苄∫徊糠治煨透窝谆颊咝枰共《局委?對(duì)于醫(yī)藥公司來(lái)說,研制新型抗病毒藥物的經(jīng)濟(jì)效益并不高。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,索非布韋作為一種丙型肝炎病毒核苷類似物聚合酶抑制劑,同樣也能有效抑制HEV復(fù)制,然而在后續(xù)實(shí)驗(yàn)以及將其適應(yīng)證外地應(yīng)用于慢性戊肝患者,產(chǎn)生了與之前相矛盾的結(jié)果。在被基因型3型和4型HEV急性感染的兔子中,使用大劑量索非布韋可以起到一定抗病毒作用。最終,一項(xiàng)多中心、前瞻性II期先導(dǎo)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示索非布韋對(duì)慢性戊肝患者病毒抑制作用非常弱,9例接受治療的患者都沒有清除病毒,這使索非布韋沒有被單獨(dú)應(yīng)用于臨床來(lái)治療慢性戊肝[25]。到目前為止,數(shù)個(gè)被FDA批準(zhǔn)使用的藥物(如azithromycin、ivermectin、niclosamide和gemcitabine)及微量營(yíng)養(yǎng)素鋅在體外試驗(yàn)中都可抑制HEV。

目前大家仍在不斷尋找新型HEV抑制劑,如篩選化合物文庫(kù)、臨床藥物文庫(kù)或通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)研發(fā)新的藥物候選分子。分離自慢性戊肝患者的T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞可以識(shí)別HEV特異性抗原決定簇,在細(xì)胞培養(yǎng)中殺死HEV感染的靶細(xì)胞,這提示了基于T細(xì)胞的免疫治療也許可以用于治療慢性戊肝。從COVID-19疫情中我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到單克隆抗體在治療病毒感染中的治療價(jià)值,數(shù)個(gè)針對(duì)HEV衣殼的單克隆抗體正在研制中。這些抗體可以阻斷HEV感染細(xì)胞,并預(yù)防HEV感染動(dòng)物。基于RNA干擾的基因治療方法在體外也可以持續(xù)抑制病毒。然而,將這些實(shí)驗(yàn)性治療方案進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化仍存在許多障礙。

八、結(jié)論

既往我們認(rèn)為HEV僅能引起急性肝炎,然而,慢性戊肝的發(fā)現(xiàn)改變了人們對(duì)HEV的認(rèn)識(shí)。近年來(lái)慢性戊肝的流行病學(xué)特點(diǎn)、傳播途徑、病理生理機(jī)制、診斷、臨床特點(diǎn)以及治療方法等領(lǐng)域的研究都有較大進(jìn)展。在器官移植患者中,減少免疫抑制劑劑量或啟用利巴韋林抗病毒是慢性戊肝的一線治療方法。然而,目前對(duì)于慢性戊肝依舊存在許多知識(shí)盲區(qū),如何將現(xiàn)有研究轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床來(lái)改善慢性戊肝患者的預(yù)后是我們需要克服的難題。逐步解決這些難題需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床研究員以及醫(yī)療管理部門的共同努力。世界衛(wèi)生組織設(shè)立了目標(biāo),要在2030年消除病毒性肝炎的健康危害。如果不能解決HEV的問題,就不可能完成消除病毒性肝炎的目標(biāo),因此對(duì)HEV的研究任重而道遠(yuǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。