3種活血化瘀類中成藥治療糖尿病腎?、笃诘南到y(tǒng)綜述

阮智超　倪博然　李家木　趙進喜

摘要 目的：探討尿毒清、腎衰寧、渴洛欣3種活血化瘀類中成藥治療糖尿病腎?、笃诘挠行约鞍踩浴７椒ǎ河嬎銠C檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、PubMed、Medline、Cochrane Library、EMbase建庫至2020年10月收錄的尿毒清、腎衰寧、渴洛欣治療糖尿病腎?、笃诘碾S機對照試驗文獻。應用Cochrane工具對納入的文獻進行偏倚風險評估，采用Revman5.3和stata14.0軟件進行分析。結果：共納入文獻17篇，涉及1 225例受試者。Meta分析結果顯示：3種活血化瘀類中成藥治療糖尿病腎?、笃谠谀虬椎鞍着判孤剩∕D=-21.44，95%CI為-24.70～-18.18，Z=12.88，P<0.000 01）、肌酐（MD=-7.56，95%CI為-9.62～-5.50，Z=7.20，P<0.000 01）、尿素氮（MD=-0.83，95%CI為-1.35～-0.30，Z=3.06，P=0.002）方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。安全性方面（MD=1.07，95%CI為0.68～1.67，Z=0.28，P=0.78）二者差異無統(tǒng)計學意義。結論：尿毒清、腎衰寧、渴洛欣3種活血化瘀中成藥，能夠改善糖尿病腎?、笃诨颊吣I功能，并降低其尿白蛋白排泄率，是安全、有效的輔助治療藥物。

關鍵詞 尿毒清;腎衰寧;渴洛欣;糖尿病腎病;系統(tǒng)綜述;Meta分析;中成藥;活血化瘀

Systematic Review and Meta-Analysis of Three Kinds of Proprietary Chinese Medicines for Activating Blood and Resolving Stasis in the Treatment of Stage Ⅲ Diabetic Nephropathy

RUAN Zhichao，NI Boran，LI Jiamu，ZHAO Jinxi

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To explore the efficacy and safety of three kinds of proprietary Chinese medicines for activating blood and resolving stasis in the treatment of stage Ⅲ diabetic nephropathy.Methods：Randomized controlled trials on the treatment of stage Ⅲ diabetic nephropathy by Naoduqing，Shenshuaining，and Keluoxin were retrieved from CNKI，Wanfang Data，China Biology Medicine（CBM），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），PubMed，Medline，Cochrane Library，and EMbase（from inception to October 2020）.Cochrane was used to assess the risk of bias in the included articles，and Revman5.3 and stata14.0 were employed for analysis.Results：A total of 17 articles were included，involving 1 225 cases.The results of Meta analysis showed that the three kinds of proprietary Chinese medicines were superior to western medicine alone in terms of excretion rate of urinary albumin（MD=-21.44，95%CI -24.70 to -18.18，Z=12.88，P<0.000 01），creatinine（MD=-7.56，95%CI -9.62 to -5.50，Z=7.20，P<0.000 01），and urea nitrogen（MD=-0.83，95%CI -1.35 to -0.30，Z=3.06，P=0.002）.There was no significant difference in safety between the proprietary Chinese medicines and western medicine（MD=1.07，95%CI 0.68 to 1.67，Z=0.28，P=0.78）.Conclusion：Naoduqing，Shenshuaining，and Keluoxin can improve the renal function of patients with stage Ⅲ diabetic nephropathy，and reduce the excretion rate of urinary albumin.They are safe and effective adjuvant drugs.

Keywords Niaoduqing; Shenshuaining; Keluoxin; Diabetic nephropathy; Systematic review; Meta analysis; Proprietary Chinese medicine; Activating blood and resolving stasis

中圖分類號：R255.4；R256.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.009

糖尿病腎病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，近年來其患病率逐漸增加，已經(jīng)超越原發(fā)性腎小球疾病，成為慢性腎臟病的首位病因［1］。DKD起病較隱匿，大約5%的2型糖尿病患者在確診糖尿病時就已存在糖尿病腎病，早期發(fā)現(xiàn)與干預對于延緩病情的進展具有重要意義［2］。其Ⅲ期為微量蛋白尿期，是患者腎功能加速損害的一個重要轉折點。目前，西醫(yī)常規(guī)治療以降血糖、降血壓為主，但療效較為局限，難以控制病情的發(fā)展［3］。

自20世紀90年代呂仁和教授提出糖尿病腎病微型癥瘕理論的病機學說，主張運用活血化瘀，行氣散結法治療該?。?-5］。之后許多學者對此學說進行了大量研究，為中醫(yī)藥在運用活血化瘀療法防治糖尿病腎病積累了豐富的經(jīng)驗。尿毒清、腎衰寧、渴洛欣作為治療腎臟疾病常用的中成藥，其主要功效就包含著活血化瘀。本研究基于Meta方法分析尿毒清、腎衰寧、渴洛欣3類活血化瘀中成藥治療糖尿病腎?、笃诘陌踩约坝行裕瑸閼没钛龇ㄖ委熖悄虿∧I?、笃谔峁┫嚓P循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine Database，CBM）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫直至2020年10月。中文檢索詞：“糖尿病腎病”“隨機”“尿毒清”“腎衰寧”“渴洛欣”。英文檢索詞：“Diabetic Nephropathy”“random”“Shenshuaining”“Niaoduqing”“keluoxin”“RCT”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 治療糖尿病腎病的臨床隨機對照試驗（RCT）文獻。

1.2.2 研究對象 糖尿病腎?、笃诨颊?。

1.2.3 干預措施 對照組接受糖尿病腎病基礎治療，觀察組在此基礎上聯(lián)合尿毒清、腎衰寧、渴洛欣其中之一治療。結局指標包含至少其中之一：血清肌酐（Serum Creatinine，Scr）、尿白蛋白排泄率（Urinary Albumin Excretion Rate，UAER）、血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 2名研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊1）隨機序列的產(chǎn)生;1）分配隱藏;3）對研究者和受試者盲法實施;4）對結局指標評價盲法實施;5）結果數(shù)據(jù)完整性;6）選擇性報告研究結果;7）其他偏移來源）及改良的Jadad評分量表（隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及有否描述研究參與者撤出或退出詳情）對納入文獻進行偏倚風險評估。

1.3 排除標準 1）研究類型非隨機對照。2）研究設計存在明顯偏倚。3）文獻數(shù)據(jù)重復發(fā)表或有缺失。4）分期方法不同或不明確。

1.4 診斷標準 符合ADA糖尿病診斷標準;符合Mogensen的DN Ⅲ期診斷標準［6］：UAER為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，糖尿病的類型不限。

1.5 資料提取 2名研究者將各數(shù)據(jù)庫的檢索結果導入NoteExpress3.2軟件，并嚴格按照納入、排除標準相互獨立進行文獻篩選與數(shù)據(jù)提取，提取的主要內(nèi)容是作者、題目、發(fā)表年份、具體隨機方法、對照組與觀察組干預措施、相關結局指標、不良反應等，最后進行交叉核對，不一致者邀請第三人協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計分析 計量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）及95%置信區(qū)間（ConfidenceInterval，CI）顯示。如果納入的研究之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行分析;如果之間差異有統(tǒng)計學意義（P≤0.1，I2＞50%），則先對納入文獻進行敏感性或亞組分析來消除異質(zhì)性，若處理后的分析結果仍然有異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 對擬定文獻庫進行檢索后，初納入文獻787篇。首先排除重復文獻265篇，通過閱讀標題及摘要排除綜述、Meta分析、動物實驗等與本研究內(nèi)容不符的文獻474篇，再對全文閱讀后排除內(nèi)容不符文獻31篇，最終納入17篇。見圖1。

2.2 納入研究表 最終納入中文文獻17篇，其中尿毒清10篇，腎衰寧文獻6篇，渴洛欣文獻1篇。共有患者1 225例，觀察組613例，對照組612例。療程從2周到6個月不等，文獻年限跨度為2008—2020年。見表1。

2.3 方法學質(zhì)量評價 對17篇文獻［7-23］進行方法學評價，Jadad評分顯示3分的共有6篇文獻［7-8，12，19-20，22］，其余均低于3分。隨機序列生成方式中，5篇文獻［7，12，19-20，22］采用隨機數(shù)字表法，偏倚風險較低。2篇文獻［18，23］采用就診順序分組，存在高偏倚風險，其余10篇［8-11，13-17，21］僅描述“隨機”分類，未說明具體分類方法。1篇文獻［23］采用單盲，但未說明具體盲法的實施，其余文獻未提及采用盲法。見圖2。

2.4 主要結局指標分析

2.4.1 尿白蛋白排泄率 13篇文獻［8-9，11-14，16-20，22-23］包含了尿白蛋白排泄率結局指標。對其進行異質(zhì)性檢驗，顯示I2=91.1%>50%，且Q檢驗的P=0.000<0.1，提示本研究所納入文獻之間的差異有統(tǒng)計學意義，故需要對其異質(zhì)性進行查找。通過對本次所納入的13篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)有5篇文獻［9，12，14，18，22］對異質(zhì)性影響較大，排除該5篇文獻之后，再次進行異質(zhì)性檢驗，余下的8篇文獻［8，11，13，16-17，19-20，23］不存異質(zhì)性（I2=32%<50%，P=0.17>0.1）。對排除后的文獻采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明觀察組在降低尿白蛋白排泄率方面明顯優(yōu)于對照組（MD=-21.44，95%CI為-24.70～-18.18），Z=12.88，P<0.000 01）。對尿白蛋白排泄率進行漏斗圖分析，結果顯示對稱良好，提示研究結果發(fā)表偏倚較小。見圖3～4。

2.4.2 血肌酐 11篇文獻［8-10，12-13，15-18，21-22］包含了血肌酐結局指標。對其進行異質(zhì)性檢驗，顯示I2=83.9%>50%，且P=0.000<0.1，提示本研究所納入文獻之間的差異有統(tǒng)計學意義，故需要檢查其異質(zhì)性。通過對本次所納入的11篇文獻［8-10，12-13，15-18，21-22］進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)有3篇文獻［13，15，17］對異質(zhì)性影響較大，排除該3篇文獻之后再次進行異質(zhì)性檢驗，顯示余下的8篇文獻［8-10，12，15，18，21-22］不存在異質(zhì)性（I2=1%<50%，P=0.42>0.1）。對排除后的文獻采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明觀察組在降低血肌酐方面明顯優(yōu)于對照組（MD=-7.56，95%CI為-9.62，-5.50，Z=7.20，P<0.000 01）。對血肌酐進行漏斗圖分析，結果顯示對稱良好，提示研究結果發(fā)表偏倚較小。見圖5～6。

2.4.3 尿素氮 12篇文獻［7-10，12-17，21-22］包含了尿素氮結局指標。對其進行異質(zhì)性檢驗，顯示I2=88.0%>50%，且Q檢驗的P<0.000 01，提示本研究所納入文獻之間的差異有統(tǒng)計學意義，故需要對其異質(zhì)性進行查找。通過對納入的12篇文獻進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)影響異質(zhì)性的因素。結合臨床進行ACEI/ARB亞組分析，結果顯示仍然具有異質(zhì)性。故需采用隨機效應進行Meta分析，結果表明觀察組在降低血肌酐方面明顯優(yōu)于對照組（MD=-0.83，95%CI為-1.35～-0.30，Z=3.06，P=0.002）。對尿素氮進行漏斗圖分析，結果顯示不對稱，提示本次納入研究結果存在發(fā)表偏倚。見圖7～8。

2.4.3 不良反應 6篇文獻［7，11，13，15，18，21］報道了不良反應，其中觀察組32例：腹瀉16例，過敏3例，惡心嘔吐8例，低血糖2例，頭暈3例;對照組30例：腹瀉8例，過敏4例，惡心嘔吐7例，皮膚瘙癢5例，眩暈頭痛4例，低血糖2例。Meta分析結果提示二者差異無統(tǒng)計學意義（MD=1.07，95%CI為0.68～1.67，Z=0.28，P=0.78）。見圖9。

3 討論

近代許多醫(yī)家對于糖尿病腎病病機的歸納中都有關于“瘀”的論述。如呂仁和教授提出的“微型癥瘕”相關假說，其認為脈絡瘀滯是糖尿病腎病的核心病機，一系列發(fā)生發(fā)展進而導致痰熱瘀相互夾雜［4-5］。趙進喜教授認為其核心是氣陰虛兼瘀郁，貫穿疾病始終［24］。仝小林等［25］認為其以虛、瘀、濁為核心病機。劉志龍等［26］通過橫斷面、回顧性調(diào)查方法發(fā)現(xiàn)痰瘀貫穿糖尿病腎病始終。以上說明活血化瘀是治療糖尿病腎病一個重要的治法。雖然目前有部分臨床研究及系統(tǒng)評價的結果表明活血化瘀類方劑對于糖尿病腎病有一定臨床療效，但因其各自擬方的成分不一，缺乏統(tǒng)一制備工藝，難免對結果造成一定的偏倚。本研究通過對成分和制備工藝穩(wěn)定的3類中成藥治療糖尿病腎?、笃谶M行Meta分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合活血化瘀中成藥對降低UAER、Scr、BUN水平由于單純常規(guī)治療，且安全性沒有差別。提示運用活血化瘀治法在糖尿病腎病Ⅲ期具有一定優(yōu)勢。

本研究所納入的17篇文獻［7-23］存在以下幾方面不足：1）絕大多數(shù)文獻缺乏對于隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、等研究設計的具體說明;2）納入文獻中常規(guī)西醫(yī)治療方法及劑量有所不同;3）納入病例數(shù)較少，療程長短不一。所以目前仍然需要更多設計嚴格合理的前瞻性、多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗，并嚴格遵守隨機對照實驗報告規(guī)范中的條目進行臨床試驗來增強其循證醫(yī)學等級證據(jù)。

利益沖突聲明：無。

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（2021-10-28收稿 本文編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（8207151004）作者簡介：阮智超（1999.11—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥，E-mail：1308386069@qq.com通信作者：趙進喜（1965.03—），男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，研究方向：中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥，E-mail：zhaojinximd@126.com