通脈化濁湯對(duì)冠心病模型大鼠細(xì)胞因子表達(dá)的影響

陳曉琳　宋淑梅　李笑竺　夏蕓蕓

摘要 目的：研究通脈化濁湯對(duì)冠心病模型大鼠白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)的影響。方法：取100只清潔級(jí)SD大鼠以隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組、模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組，每組20只。除對(duì)照組外，其余組大鼠均通過(guò)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法建立冠心病大鼠模型。造模成功后，分別予以4周的相應(yīng)干預(yù)。比較各組大鼠心功能指標(biāo)水平，血清IL-6、IL-10水平，心肌組織VEGF、ICAM-1表達(dá)水平，血脂指標(biāo)水平。結(jié)果：模型組，低劑量組、中劑量組、高劑量組左心室收縮壓（LVSP）、左心室收縮期血壓最大升高率（+dp/dtmax）、左心室收縮期血壓最大下降率（-dop/dtmax）、IL-10、VEGF、高密度脂蛋白水平均低于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組、高劑量組上述指標(biāo)水平高于模型組，中劑量組、高劑量組又高于低劑量組，高劑量組又高于中劑量組（均P<0.05）。模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組IL-6、ICAM-1、膽固醇、低密度脂蛋白水平均高于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組、高劑量組低于模型組，中劑量組、高劑量組低于低劑量組，高劑量組低于中劑量組（均P<0.05）。結(jié)論：通脈化濁湯可有效下調(diào)IL-6、ICAM-1表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)IL-10、VEGF表達(dá)水平，這可能是其治療冠心病的重要機(jī)制。

關(guān)鍵詞 冠心病;通脈化濁湯;白細(xì)胞介素-6;細(xì)胞間黏附分子-1;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;白細(xì)胞介素-10;膽固醇;低密度脂蛋白;高密度脂蛋白

Effect of Tongmai Huazhuo Decoction on the Expression of Cytokines in Rat Model of Coronary Heart Disease

CHEN Xiaolin1，SONG Shumei1，LI Xiaozhu1，XIA Yunyun2

（1 Internal Medicine，Dandong Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dandong 118000，China; 2 Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 111000，China）

Abstract Objective：To study the effect of Tongmai Huazhuo Decoction（THD） on the expression of interleukin-6（IL-6），interleukin-10（IL-10），vascular endothelial growth factor（VEGF），and intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1） in rats with coronary heart disease.Methods：A total of 100 SD rats were randomized into control group，model group，and low-dose，medium-dose，and high-dose THD groups by random number table method，with 20 rats in each group.Coronary artery ligation was performed on rats expect the control group to induce coronary heart disease.After modeling，administration began and lasted 4 weeks.The levels of cardiac function indexes，serum IL-6 and IL-10，expression of VEGF and ICAM-1 in myocardium，and serum lipid level were compared among the groups.Results：The left ventricular systolic pressure（LVSP），maximal rate of rise of left ventricular pressure（+dp/dtmax），maximal rate of decline of left ventricular pressure（-dop/dtmax），and levels of IL-10，VEGF，and high-density lipoprotein were lower in the model group and three THD groups than in the control group，and higher in the three THD groups than in the model group.Moreover，the above indexes were higher in the medium-dose and high-dose THD groups than in the low-dose group and higher in the high-dose group than in the medium-dose group（P<0.05）.The levels of IL-6，ICAM-1，cholesterol and low-density lipoprotein in the model group and three THD groups were higher than those in the control group，and the levels in the three THD groups were lower than those in the model group.In addition，the levels were lower in the in the medium-dose and high-dose THD groups than in the low-dose group，and lower in the high-dose group than in the medium-dose group（P<0.05）.Conclusion：THD can down-regulate the levels of IL-6 and ICAM-1 and up-regulate the levels of IL-10 and VEGF，which explains the efficacy on coronary heart disease.

Keywords Coronary heart disease; Tongmai Huazhuo Decoction; Interleukin-6; Intercellular adhesion molecule-1; Vascular endothelial growth factor; Interleukin-10; Cholesterol; Low-density lipoprotein; High-density lipoprotein

中圖分類號(hào)：R289.5;R541文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.007

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病屬于臨床上較為常見(jiàn)的一種心血管疾病，主要是由動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致，隨著人們生活方式的不斷改變以及人口老齡化問(wèn)題的日益突出，冠心病的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢(shì)，已受到廣泛關(guān)注［1-3］。近年來(lái)隨著相關(guān)研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善心肌耗氧以及抑制細(xì)胞凋亡等方面起著至關(guān)重要的作用，亦可通過(guò)上述途徑發(fā)揮抗心肌缺血等作用，繼而有利于冠心病的治療［4-6］。通脈化濁湯是基于痰瘀同治之法而來(lái)的方劑，具有活血化瘀、祛痰除濕的功效，主治胸痹心痛痰瘀互結(jié)證［7-9］。鑒于此，本文通過(guò)研究通脈化濁湯對(duì)冠心病模型大鼠白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule，ICAM-1）表達(dá)的影響，旨在為通脈化濁湯應(yīng)用于冠心病的治療中提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 選取100只12周齡清潔級(jí)SD大鼠進(jìn)行研究，體質(zhì)量均為210～250 g，源自北京華阜康生物公司，動(dòng)物合格證：SCXK（京）2009-0004。飼養(yǎng)參數(shù)如下：溫度20～24 ℃，濕度35%～45%，12 h明暗交替飼養(yǎng)，且予以標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室喂養(yǎng)。本研究已獲得醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：020041）。

1.1.2 藥物 通脈化濁湯方藥組成：紅花、丹參、生山楂、炒萊菔子、半夏、茯苓、生蒲黃。由我院藥劑科煎成湯劑備用。垂體后葉素注射液（上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：019033）。維生素D3注射液（上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：019117）。

1.1.3 試劑與儀器 1）試劑：RT-PCR試劑盒、Trizol試劑盒（大連Takara公司，批號(hào)：01548，01680）。蘇木精-伊紅（南京建成科技有限公司，批號(hào)：1431）。凝膠配置試劑盒（武漢Boster公司，批號(hào)：192350）。ICAM-1原位雜交試劑盒（武漢博士德生物公司，批號(hào)：019810）。VEGF試劑盒（大連寶生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司，批號(hào)：20584）。2）儀器：動(dòng)物呼吸機(jī)（玉研科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：SAR-1000）;高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)博勵(lì)行儀器有限公司，德國(guó)，SIGMA 3-15）;超低溫冰箱（日本三洋公司，日本，型號(hào)：MDF-U702VXL-PC）;高壓蒸汽滅菌器（日本ALP公司，型號(hào)：CL-32L）;實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（美國(guó)羅氏公司，美國(guó)，型號(hào)：LightCycler96）;酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司，美國(guó)，型號(hào)：MVLTISKAN.MK3）;全自動(dòng)生化分析儀（桂林優(yōu)列特公司，型號(hào)：URIT-8036）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 將100只清潔級(jí)SD大鼠以隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組、模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組，每組20只。取20只大鼠作為對(duì)照組，其余80只全部以冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法制備大鼠冠心病模型［9］。

1.2.2 給藥方法 對(duì)照組和模型組均給予同體積的生理鹽水，低劑量組、中劑量組及高劑量組分別予以通脈化濁湯干預(yù)，所含生藥量分別為0.70 g/mL，1.40 g/mL，2.80 g/mL。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法 1）心功能檢測(cè)：干預(yù)4周后，采用超聲診斷儀（Visual Sonics Vevo 2100，加拿大）以及20 Hz高頻探頭完成大鼠心功能評(píng)估。常規(guī)稱重后予以水合氯醛麻醉處理，使用劑量為300 mg/kg。選擇胸骨旁左室短軸，將2D超聲作為短軸切面予以檢查。在乳頭肌水平以M型超聲測(cè)量相關(guān)指標(biāo)：主要指標(biāo)涵蓋左心室的收縮壓力（Left Ventricular Systolic Pressure，LVSP）以及左心室內(nèi)壓最大變化速率（±dp/dtmax）。上述指標(biāo)分別選擇連續(xù)性行動(dòng)周期3個(gè)，以平均值作為最后結(jié)果。2）血清IL-6、IL-10檢測(cè)：分別采集各組大鼠的靜脈血2 mL，離心半徑為8 cm，3 000 r/min離心10 min，取血清以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)，具體操作遵循試劑盒說(shuō)明書完成。3）VEGF、ICAM-1水平檢測(cè)：VEGF以實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)，引物序列如下：上游引物5′-ACGTCGGAGAGCAACGTCAC-3′，下游引物5′-ACCGGGATTTCTTGCGCTTTCGT-3′。PCR體系為30 μL，PCR條件如下：94 ℃預(yù)變性5 min，94 ℃反應(yīng)20 s，53 ℃反應(yīng)30 s，72 ℃反應(yīng)30 s，共40個(gè)循環(huán)，以2-△△Ct數(shù)據(jù)分析法完成相對(duì)定量的計(jì)算。ICAM-1以原位雜交法進(jìn)行檢測(cè)，顯微鏡下觀察胞漿內(nèi)的雜交陽(yáng)性物為棕黃色，以HMIAS-2000計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)，將切片放大100倍，對(duì)陽(yáng)性細(xì)胞所在區(qū)域進(jìn)行計(jì)算，以陽(yáng)性染色所占面積的百分率作為結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠心功能評(píng)價(jià) 模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組LVSP、+dp/dtmax、-dop/dtmax均低于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組上述指標(biāo)水平高于模型組，中劑量組及高劑量組上述指標(biāo)水平高于低劑量組，高劑量組又高于中劑量組（均P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組大鼠光學(xué)顯微鏡結(jié)果分析 對(duì)照組大鼠冠狀動(dòng)脈壁未發(fā)現(xiàn)異常（圖1A）。模型組大鼠冠狀動(dòng)脈壁厚薄不均勻，且內(nèi)膜明顯增厚，斑塊表面為大量平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)組成的厚薄不一的纖維帽，存在大量的泡沫細(xì)胞以及膽固醇結(jié)晶形成，局部可見(jiàn)鈣化，冠狀動(dòng)脈硬化病灶明顯（圖1B）。低劑量組、中劑量組、高劑量組光鏡下表現(xiàn)包括主動(dòng)脈內(nèi)膜層相對(duì)對(duì)照組略厚，而冠狀動(dòng)脈粥樣病變顯著優(yōu)于模型組。圖1C-E。

2.3 各組大鼠IL-6、IL-10水平比較 模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組IL-6水平均高于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組低于模型組，中劑量組及高劑量組低于低劑量組，高劑量組低于中劑量組;模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組IL-10水平均低于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組高于模型組，中劑量組及高劑量組高于低劑量組，高劑量組高于中劑量組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 各組大鼠VEGF、ICAM-1水平比較 模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組VEGF水平均低于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組高于模型組，中劑量組及高劑量組高于低劑量組，高劑量組高于中劑量組;模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組ICAM-1水平均高于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組低于模型組，中劑量組及高劑量組低于低劑量組，高劑量組低于中劑量組（均P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 各組大鼠血脂水平比較 模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組膽固醇、高密度脂蛋白水平均高于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組低于模型組，中劑量組及高劑量組低于低劑量組，高劑量組低于中劑量組;模型組、低劑量組、中劑量組及高劑量組高密度脂蛋白水平均低于對(duì)照組，且低劑量組、中劑量組及高劑量組高于模型組，中劑量組及高劑量組高于低劑量組，高劑量組高于中劑量組（均P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰瘀同源相關(guān)，臟腑功能失調(diào)，氣血津液代謝異常，日久則可引起痰瘀互結(jié)［10-12］?！豆沤襻t(yī)鑒》指出：“心痹之因……痰凝血滯?！鼻以嗅t(yī)名家朱震亨的《丹溪心法》亦提出：“痰挾瘀血，遂成窠囊?！鄙鲜鲑Y料均提示了冠心病的主要病機(jī)為痰瘀血滯、日久心脈閉阻［13-15］。由此可見(jiàn)，痰瘀同治之法可能在冠心病的治療中起著至關(guān)重要的作用，臨床實(shí)際工作中應(yīng)考慮痰瘀之輕重，從而制定合理有效的活血化瘀、化痰除濕治療方案［16-18］。目前，中醫(yī)藥對(duì)于細(xì)胞因子的作用影響已受到國(guó)內(nèi)外大量研究的證實(shí)［19-21］，其屬于一個(gè)靶點(diǎn)多層次整體調(diào)控的作用過(guò)程，其分子機(jī)制較為復(fù)雜，值得臨床深入研究。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通脈化濁湯可有效改善冠心病模型大鼠的心功能，且該作用效果呈明顯的劑量依賴性。分析原因，通脈化濁湯中的紅花、丹參、生蒲黃具有活血化瘀的作用;生山楂、茯苓、半夏、炒萊菔子具有行氣化痰的作用，諸藥共用，可達(dá)痰瘀同治的目的。此外，炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)生過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，且貫穿該病整個(gè)病理過(guò)程。起始步驟是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，介導(dǎo)的主要細(xì)胞包括炎癥細(xì)胞以及細(xì)胞黏附分子。于動(dòng)脈粥樣硬化的初期，經(jīng)由單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)促進(jìn)斑塊形成，而在此過(guò)程中，細(xì)胞黏附分子發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其是炎癥細(xì)胞朝斑塊移動(dòng)以及浸潤(rùn)的重要基礎(chǔ)［22-24］。其中IL-6是較為常見(jiàn)的炎癥介質(zhì)之一，其表達(dá)的升高反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)的加劇;而IL-10屬于抗炎因子之一，其表達(dá)的降低反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)的加劇;ICAM-1則是細(xì)胞黏附分子家族成員之一，可能和炎癥介質(zhì)共同作用促進(jìn)了斑塊的形成［25-27］。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通脈化濁湯可有效下調(diào)IL-6、ICAM-1表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)IL-10表達(dá)水平，這提示了通脈化濁湯治療冠心病模型大鼠的可能機(jī)制為下調(diào)IL-6、ICAM-1表達(dá)水平以及上調(diào)IL-10表達(dá)水平。另外，VEGF可特異性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分泌，進(jìn)一步為血管生成創(chuàng)造有利條件，同時(shí)提高了血管的通透性，促使血管內(nèi)的成分滲漏，從而促進(jìn)了血管內(nèi)皮的遷移以及血管形成［28-30］。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通脈化濁湯有利于提高VEGF表達(dá)，且呈劑量依賴性。提示了通脈化濁湯治療冠心病的可能機(jī)制之一為調(diào)控VEGF的表達(dá)。本研究結(jié)果還顯示了通脈化濁湯有效改善冠心病模型大鼠的血脂水平。可能是通脈化濁湯有效減少內(nèi)皮損傷以及脂質(zhì)于動(dòng)脈內(nèi)膜下的沉積有關(guān)。

綜上所述，通脈化濁湯治療冠心病模型大鼠的效果顯著，有利于改善大鼠的心功能，其主要作用機(jī)制可能和調(diào)控IL-6、IL-10、VEGF及ICAM-1的表達(dá)有關(guān)，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。

利益沖突聲明：無(wú)。

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（2020-06-10收稿 本文編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：遼寧省醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目（2014225021）作者簡(jiǎn)介：陳曉琳（1982.08—），女，碩士，副主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)心血管疾病研究，E-mail：357940039@qq.com通信作者：夏蕓蕓（1983.01—），女，碩士，副主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)血液病相關(guān)研究，E-mail：2320287324@qq.com