靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉后出現(xiàn)高熱1例

趙戰(zhàn)威 叢穎 崔紅霞

青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院藥學(xué)部，威海 264400

質(zhì)子泵抑制劑由于其抑酸作用明顯且持久，被臨床廣泛使用。隨著在臨床上的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，其不良反應(yīng)及藥物濫用問(wèn)題也隨之增加。本文就1 例使用注射用泮托拉唑鈉后出現(xiàn)高熱的病例進(jìn)行分析，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

臨床資料

患者，女，73 歲，既往有糖尿病史18 年，平素服用二甲雙胍、格列吡嗪治療，血糖控制在10 mmol/L 左右。本次因“頭暈伴視物模糊20 d”于2022年2月27日到青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院就診，入院體溫36.2 ℃。經(jīng)顱腦MRI 3.0T+磁共振血管造影（MRA）及鎖骨下動(dòng)脈彩色超聲后初步診斷：后循環(huán)缺血、鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征、2型糖尿病。入院第2天開(kāi)始給予銀杏葉提取物注射液改善循環(huán)，2022年2月27 日行腦血管造影術(shù)，2022 年3 月4 日10：15—10：50 行左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈支架置入術(shù)，術(shù)后惡心嘔吐數(shù)次，為非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物。入院后至2022 年3 月4 日15：00，體溫最高36.9 ℃，16：00左右開(kāi)始靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，當(dāng)日晚上19：00 左右體溫37.8 ℃；2022 年3 月5 日上午7：00 左右體溫39.5 ℃，自覺(jué)存在頭暈不適，無(wú)畏寒，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)其他不適，穿刺部位敷料干燥，無(wú)滲血滲液，未再惡心嘔吐。臨時(shí)給予吲哚美辛栓0.05 g肛入退熱治療，效果不理想。根據(jù)當(dāng)日血常規(guī)情況（表1），醫(yī)師考慮患者不除外存在感染，于2022 年3 月5 日開(kāi)始靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，每次4.5 g，每8 小時(shí)給藥1 次，上午11：00 體溫39.0 ℃，下午15：00 體溫37.5 ℃；2022 年3 月6 日7：00 體溫38.3 ℃，9：36 給予吲哚美辛栓肛入退熱無(wú)效果，15：00 體溫37.6 ℃；2022年3月7日早上5：00體溫39.0 ℃，5：12給予吲哚美辛栓肛入退熱無(wú)明顯效果，下午16：00 左右遵醫(yī)囑靜脈滴注莫西沙星氯化鈉注射液，每次0.4 g，每日1 次，晚上19：00 左右體溫37.5 ℃，21：16 臨時(shí)靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg；2022 年3 月8 日凌晨1：00 左右體溫39.00 ℃，3：03 給予吲哚美辛栓肛入退熱體溫?zé)o變化，7：00體溫38.6 ℃。當(dāng)日考慮應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉多日體溫仍未控制，給予停用，上午輸注銀杏葉提取物之后停用，19：00 左右體溫37.1 ℃；2022 年3 月9 日上午7：00 左右體溫38.3 ℃，7：23 再次給予吲哚美辛栓1 次，11：00 體溫38.0 ℃。當(dāng)日下午多學(xué)科會(huì)診；呼吸內(nèi)科意見(jiàn)：患者炎癥指標(biāo)稍偏高，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均陰性，結(jié)合肺部CT 暫不考慮肺部感染所致發(fā)熱，需除外其他原因所致；心內(nèi)科意見(jiàn)：支架所致發(fā)熱較罕見(jiàn)，需除外其他原因后考慮該原因，另外，患者超敏等相關(guān)炎性指標(biāo)正?；蛏云?，不支持感染性心內(nèi)膜炎診斷，注意監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)，建議完善心臟彩超檢查，可適當(dāng)給予小劑量激素治療；藥學(xué)部意見(jiàn)：患者如不考慮感染所致發(fā)熱，需注意除外藥物熱可能，泮托拉唑鈉所致發(fā)熱不良反應(yīng)罕見(jiàn)，但有報(bào)道，建議停用觀察。根據(jù)會(huì)診意見(jiàn)停用泮托拉唑，停用莫西沙星氯化鈉，2022年3月9日13：14 至3 月15 日8：23 靜脈滴注注射用甲潑尼龍40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日1 次；2022 年3 月9 日至3 月11 日最高體溫38.0 ℃，并呈下降趨勢(shì)，3月12日降鈣素原0.149 μg/L；2022年3月12日至3月14日，最高體溫36.8 ℃，體溫恢復(fù)正常，3 月9 日至14 日患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比較3 月5 日均無(wú)明顯變化（表1）。截至2022 年3 月20 日出院未再發(fā)熱。主要藥物使用情況：2022 年2 月28 日至3 月8 日，銀杏葉提取物70 mg，ivdrip qd；2022 年3 月4 日至9 日，泮托拉唑鈉40 mg，ivdrip qd；2022 年3 月5 日至8 日，哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g，ivdrip q8h；2022 年3 月6 日至9 日，莫西沙星氯化鈉0.4 g，ivdrip qd；2022 年3 月9 日至15日，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，ivdrip qd。

表1 1例接受左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈支架置入術(shù)后使用注射用泮托拉唑鈉后出現(xiàn)高熱的老年糖尿病患者部分檢驗(yàn)結(jié)果

討論

1.患者高熱的原因分析

患者入院當(dāng)天體溫正常，血常規(guī)無(wú)明顯異常，2022 年2 月28 日開(kāi)始給予銀杏葉提取物注射液并于當(dāng)天行腦血管造影術(shù)，之后無(wú)不適。2022 年3 月4 日10：15—10：50 行左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈支架置入術(shù)，16：00左右開(kāi)始靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，當(dāng)日晚上19：00 左右體溫37.8 ℃，提示體溫升高；3 月5 日血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比均較入院當(dāng)天升高。該案例中可引起患者發(fā)熱的情況包括感染、藥物所致發(fā)熱。

檢索文獻(xiàn)未檢索到相同部位植入支架發(fā)熱案例，但有腹主動(dòng)脈植入支架后感染案例［1-2］，感染后CT 可支持判斷，且感染后均對(duì)感染部位進(jìn)行了清理甚至重建，之后進(jìn)行了20～30 d抗感染治療方好轉(zhuǎn)出院；本文病例發(fā)熱后第5天停止可疑藥物，之后體溫逐漸正常，且2022年3月4日至12日患者降鈣素原最高0.149 μg/L，血常規(guī)無(wú)明顯變化，與體溫變化亦無(wú)相關(guān)性，肺部CT 不支持感染診斷。另外，患者高熱多發(fā)生于上午，且退熱藥基本無(wú)效，下午體溫降低，感染發(fā)熱通常發(fā)生在夜間，分析該患者非感染導(dǎo)致發(fā)熱。

2.藥物所致發(fā)熱分析

根據(jù)諾氏（Naranjo’s）評(píng)分量表對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：銀杏葉提取物注射液得分2 分，與患者發(fā)熱“可能有關(guān)”；注射用泮托拉唑鈉得分3分，與患者發(fā)熱“可能有關(guān)”。

銀杏葉提取物注射液的不良反應(yīng)較常見(jiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)9.36%［3］。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)112 例銀杏葉提取物相關(guān)不良反應(yīng)中有9例涉及“寒戰(zhàn)、畏寒、發(fā)熱”［4］，從文獻(xiàn)分析來(lái)看，應(yīng)用銀杏葉提取物注射液1 min～7 d 都可能發(fā)生不良反應(yīng)［5-6］，判斷發(fā)熱與銀杏葉提取物注射液“可能有關(guān)”。應(yīng)用銀杏葉提取物2 d 內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的占比84.6%［5］，且有個(gè)案報(bào)道在使用銀杏葉提取物注射液10 min后即出現(xiàn)發(fā)熱癥狀［7］。本案例中患者發(fā)熱發(fā)生于使用銀杏葉提取物5 d后、使用泮托拉唑鈉3 h 左右，且停用銀杏葉提取物后仍有發(fā)熱，次日停用泮托拉唑后體溫逐漸降至正常，時(shí)間上看銀杏葉提取物與發(fā)熱的時(shí)間關(guān)聯(lián)性較泮托拉唑鈉弱。另一方面考慮到藥物配伍變化因素［8-9］，所以查詢臨床醫(yī)囑執(zhí)行時(shí)間，2022 年3 月4 日上午給予銀杏葉提取物，當(dāng)日下午首次給予泮托拉唑鈉，排除同一導(dǎo)管連續(xù)滴注導(dǎo)致藥物配伍可能引起的不良反應(yīng)。

泮托拉唑鈉可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的不良反應(yīng)中過(guò)敏性休克的個(gè)案最多，與相關(guān)文獻(xiàn)分析結(jié)果一致［10-11］。有研究報(bào)道泮托拉唑鈉導(dǎo)致藥物熱的個(gè)案3 例，均在用藥后5～15 min內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，其中1 例停藥后體溫恢復(fù)正常，再次使用再次發(fā)熱，另外2 例停止并進(jìn)行相關(guān)治療后未再使用，未再發(fā)熱；該3 例個(gè)案均未監(jiān)測(cè)其他相關(guān)指標(biāo)，缺乏其他陰性證據(jù)進(jìn)行排除感染所致；另有1 例應(yīng)用泮托拉唑鈉后發(fā)熱病例中，對(duì)患者進(jìn)行了泮托拉唑鈉口服激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果為陰性，激發(fā)后24 h 再次電話隨訪，患者無(wú)任何不適［12］。最終排除泮托拉唑過(guò)敏引起的藥物熱，為熱原反應(yīng)［13］。本例患者發(fā)熱后未進(jìn)行口服激發(fā)試驗(yàn)，但血培養(yǎng)、降鈣素原均不支持感染，且在應(yīng)用了抗菌藥物后體溫?zé)o明顯改善，故筆者認(rèn)為該案例非應(yīng)用藥物后導(dǎo)致的熱原反應(yīng)。相關(guān)研究報(bào)道2 例患者：1 例患者每次服用泮托拉唑后10～18 h 會(huì)出現(xiàn)1 次高熱，并在24 h 內(nèi)消退，血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、消化道內(nèi)鏡、胸部及腹部CT 均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，服用泮托拉唑鈉后白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞百分比升高，之后患者改服埃索美拉唑及其他藥品未再出現(xiàn)發(fā)熱［14］；另1 例同樣患者進(jìn)行了血及尿培養(yǎng)、胸部及盆腔CT，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并進(jìn)行了心臟超聲顯示無(wú)感染心內(nèi)膜炎跡象［15］。本例患者與以上2 例情況與高度相似，發(fā)熱后白細(xì)胞較前輕度升高，中性粒細(xì)胞百分比升高，2 次血培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，胸部CT 不支持肺部感染，發(fā)熱6 d 后停藥，體溫逐漸正常。綜上，判斷患者發(fā)熱與注射用泮托拉唑鈉“可能有關(guān)”。

3.用藥適宜性分析

銀杏葉提取物注射液可用于防治外周血流循環(huán)障礙，在改善腦部血液循環(huán)方面，促進(jìn)腦血液流動(dòng)、加快血栓的清除及受損血管的修復(fù)［16］；還可用于糖尿病視網(wǎng)膜病變和周?chē)窠?jīng)病變［17］。本例患者為老年糖尿病患者，根據(jù)患者癥狀，適宜使用銀杏葉提取物注射液。

本例患者飲食正常，無(wú)消化道黏膜損傷及功能性消化不良，給予患者泮托拉唑鈉可能考慮年齡因素［18-19］，但未記錄該患者是否有明顯心理應(yīng)激反應(yīng)［19］，所以根據(jù)我國(guó)相關(guān)專家共識(shí)及指導(dǎo)原則［19-21］，筆者認(rèn)為本例患者如果沒(méi)有明顯的心理應(yīng)激反應(yīng)，那么應(yīng)用注射用泮托拉唑鈉指征不明顯。

4.小結(jié)

本例患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)高熱，出現(xiàn)高熱后臨床治療以抗感染治療為主，結(jié)合退熱藥物治療，持續(xù)1 周左右，效果不明顯。通過(guò)多學(xué)科會(huì)診，藥師給出停用可疑藥物意見(jiàn)，臨床遵照?qǐng)?zhí)行后患者體溫逐步降低并平穩(wěn)。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表得分情況，銀杏葉提取物和泮托拉唑鈉與發(fā)熱的關(guān)聯(lián)性均為“可能有關(guān)”，從文獻(xiàn)記錄及用藥、停藥時(shí)間來(lái)看，患者發(fā)熱與注射用泮托拉唑鈉關(guān)聯(lián)性更高。

藥物熱在臨床中較為常見(jiàn)，但在發(fā)生時(shí)很容易被臨床忽視；在患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，尤其是相關(guān)檢驗(yàn)檢查結(jié)果不支持感染診斷時(shí)，可以暫不給予抗感染治療［15］；停用可疑藥物后密切觀察，藥物熱的患者在停藥后體溫通?？勺孕谢謴?fù)正常，同時(shí)還可以減少抗生素導(dǎo)致的耐藥。