重生表皮生長因子聯(lián)合維生素E治療兒童口腔潰瘍療效觀察

劉振霞，支方靜，董瑜

西北大學附屬醫(yī)院/西安市第三醫(yī)院口腔科，陜西 西安 710008

口腔潰瘍在兒童口腔黏膜疾病中較為常見，主要表現(xiàn)為口腔內(nèi)多處出現(xiàn)黃白色潰瘍，患者常感劇烈疼痛或伴煩躁、發(fā)熱等癥狀，嚴重影響兒童日常生活及飲食[1]。兒童口腔潰瘍無顯著季節(jié)性，既可單獨發(fā)生也可伴隨手足口病、感冒等發(fā)生。口腔潰瘍雖為口腔小疾但易反復發(fā)作，嚴重情況下可對人體免疫功能造成影響，引發(fā)代謝功能紊亂進而阻礙患兒生長發(fā)育[2]。目前臨床對于兒童口腔潰瘍的治療主要包括全身及局部治療兩種，為促進患兒患處快速愈合，改善進食情況，需探求更加快速有效的治療方式。維生素為維持機體正常身體技能與代謝所必需的一類化合物，雖在人體中含量較少，但為維持人體生命活動不可或缺的重要物質，尤其在兒童免疫調節(jié)、生長發(fā)育、新陳代謝等生理活動具有重要作用。相關研究表明血清抗體產(chǎn)生過程中存在維生素E 參與，其對體液免疫與機體免疫均具有調節(jié)作用，特別對于新生兒中的早產(chǎn)兒來說，維生素E 的缺乏易導致其出現(xiàn)溶血性貧血，影響患兒身體健康[3]。近年來重組人表皮生長因子(rhEGF)在臨床中的應用逐漸廣泛，其具有促進創(chuàng)面快速修復、刺激細胞增殖的作用[4]。目前rhEGF 聯(lián)合維生素E 應用于兒童口腔潰瘍的治療效果如何尚待探究，基于此，本研究將探討rhEGF聯(lián)合維生素E在兒童口腔潰瘍中的應用效果及其對患兒癥狀的改善情況，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2021 年12 月西安市第三醫(yī)院收治的164例口腔潰瘍患兒作為研究對象。納入標準：(1)符合《口腔黏膜病學》[5]中診斷標準；(2)年齡≤8 歲；(3)患兒家屬提前知悉且同意本研究。排除標準：(1)近期參與過相關試驗或接受過免疫、抗炎等治療者；(2)對研究所用藥物過敏或不耐受者；(3)患兒依從性較差無法配合完成治療者；(4)合并有壞死性齦口炎、手足口病等口腔黏膜感染性疾病者；(5)嚴重營養(yǎng)不良者。采用隨機數(shù)表法將患兒分為觀察組和對照組各82例，兩組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

組別例數(shù)性別 潰瘍程度年齡(歲)體質量(kg)對照組觀察組χ2/t值P值82 82男性45(54.88)48(58.54)女性37(45.12)34(41.46)0.224 0.636 4.13±1.16 4.36±1.22 1.237 0.218 30.42±5.31 31.53±5.47 1.318 0.189Ⅰ度16(19.51)15(18.29)Ⅱ度55(67.07)58(70.73)Ⅲ度11(13.41)9(10.98)0.312 0.856

1.2 治療方法 兩組患兒均進行常規(guī)治療，內(nèi)容包括對癥處理、抗感染、全身支持等。對照組在常規(guī)治療基礎上采用維生素E 治療。具體方法：保持患兒口腔干凈，采用生理鹽水對創(chuàng)面進行沖洗，刺破維生素E膠丸(吉林省華港制藥有限公司，H22022956)并涂抹于患處，3 次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎上采用rhEGF 聯(lián)合維生素E 治療。rhEGF 具體治療方法：采用消毒棉簽將潰瘍表面擦拭使其保持干燥，將rhEGF金因肽噴霧劑(深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，S20010038)噴灑于口腔潰瘍處，4 次/d (早、中、晚、睡前)，2噴/次，患兒用藥后需禁食30 min以保證藥物充分吸收；每日進行口腔清潔保證口腔干凈，采用淡鹽水漱口，飯前便后需清潔患兒手部。觀察組維生素E食用方式及頻率與對照組一致。兩組患兒連續(xù)用藥1周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)療效：根據(jù)《常見疾病的診斷與療效判定標準》[6]對兩組患兒療效進行判定，用藥3 d內(nèi)潰瘍面積愈合或縮小，進食情況正?；蚋纳萍礊轱@效；潰瘍面積愈合或顯著縮小(用藥5 d內(nèi))，進食情況正?；蚋纳萍礊橛行?；潰瘍面積未變化(用藥7 d 內(nèi))，進食困難且水腫、充血等癥狀無改善即為無效，其中治療有效率=1-治療無效患兒數(shù)/例數(shù)×100%。(2)癥狀改善情況：通過門診隨訪或短信、電話、微信等形式記錄患兒止痛時間、潰瘍愈合時間，并采用視覺模擬評分量表(VAS)[7]對兩組患兒疼痛程度進行評價，VAS分值為0～10分，1～3分、4～7分、8～10分依次對應可忍受、略微煩躁，表情痛苦且煩躁不安，患兒哭鬧不止，分數(shù)越高患兒疼痛程度越嚴重；(3)細胞免疫功能：抽取患兒治療1 d 及治療1 周后空腹靜脈血4 mL，采用美國貝克曼流式細胞儀檢測兩組患兒T 淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平；(4)不良反應及復發(fā)情況：統(tǒng)計兩組患兒治療期間不良反應發(fā)生情況，隨訪6 個月，1 次/月，統(tǒng)計兩組患兒口腔潰瘍復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間及組內(nèi)比較分別采用配對樣本t檢驗與獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的治療效果比較 兩組患兒均進行為期6 個月的隨訪，隨訪過程中無失訪患兒。觀察組患兒的治療總有效率為98.78%，明顯高于對照組的91.46%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.731，P=0.030＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups(n)

2.2 兩組患兒的癥狀改善情況比較 觀察組患兒的止痛時間、潰瘍愈合時間明顯短于對照組，VAS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的癥狀改善情況比較(±s)Table 3 Comparison of symptom improvement between the two groups(±s)

表3 兩組患兒的癥狀改善情況比較(±s)Table 3 Comparison of symptom improvement between the two groups(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)82 82止痛時間(h)1.53±0.44 3.18±0.96 14.149 0.001潰瘍愈合時間(d)2.16±0.62 3.46±0.84 11.276 0.001 VAS評分(分)1.53±0.46 1.97±0.67 4.903 0.001

2.3 兩組患兒治療前后的細胞免疫功能比較兩組患兒治療前的T細胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的細胞免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison of cellular immune function between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的細胞免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison of cellular immune function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the control group after treatment,aP＜0.05.

組別觀察組CD4+/CD8+1.05±0.29 1.83±0.51a 12.039 0.001 1.06±0.27 1.42±0.34 7.509 0.001例數(shù)82對照組82時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值CD3+(%)62.07±6.22 74.07±7.29a 11.339 0.001 61.86±6.18 70.35±7.13 8.148 0.001 CD4+(%)33.14±4.52 46.27±5.99a 15.844 0.001 32.86±4.36 40.16±5.75 9.161 0.001 CD8+(%)31.22±4.31 25.88±3.09a 9.118 0.001 30.47±4.19 28.37±3.25 3.586 0.001

2.4 兩組患兒的不良反應及復發(fā)情況比較 治療期間兩組患兒均出現(xiàn)局部輕度刺激痛，隨后逐漸緩解，其中對照組9 例(10.98%)，觀察組4 例(4.88%)，兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.089，P=0.148)。隨訪期間，對照組患兒復發(fā)16例(19.51%)，觀察組復發(fā)7 例(8.54%)，觀察組復發(fā)率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.096，P=0.043)。

3 討論

口腔潰瘍在老年及兒童群體中均具備高發(fā)病率，患者常伴有疼痛、口腔灼熱感、進食受阻，其發(fā)病原因可能與生活習慣不良、消化系統(tǒng)疾病、免疫力低下等多種因素有關[8]。臨床上對于口腔潰瘍的治療遵循口腔清潔的原則，常采用潰瘍處涂藥的方式以促進創(chuàng)面愈合，但治療過程緩慢、易反復發(fā)作、根治難度大，存在一定局限性[9]。若兒童存在口腔潰瘍則會對其生長發(fā)育及營養(yǎng)攝入造成一定影響，rhEGF 現(xiàn)階段主要用于燒傷創(chuàng)面、口腔潰瘍、消化道潰瘍等的治療但其在創(chuàng)面及胃液中的穩(wěn)定性較差，存在一定局限性。維生素E具有氧化活性，可保護細胞膜，對不飽和脂肪酸過氧反應具有抑制作用。馬騰[10]采用將利多卡因與維生素E 對口腔潰瘍患者進行治療，結果顯示患者傷口恢復情況好，進一步表明維生素E在治療口腔潰瘍方面具有良好應用價值。

本研究結果顯示：觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組，止痛及潰瘍愈合時間較對照組短，VAS評分少于對照組，提示采用rhEGF 聯(lián)合維生素E可顯著提升療效，改善患兒癥狀。究其原因，EGF 在血管內(nèi)皮、纖維細胞等中均有表達，可對靶細胞細胞周期轉換產(chǎn)生影響，具有促進表皮黏膜組織細胞增殖、分裂的作用[11]，rhEGF為基于DNA重組技術合成的EGF衍生物，兩者具有相同生物活性?？谇粷兓純旱腅GF 濃度低于正常水平進而造成EGF 濃度隨潰瘍數(shù)量增加而下降影響創(chuàng)口恢復[12]，故將rhEGF 金因肽噴霧劑噴灑于患兒口腔創(chuàng)口時rhEGF 與EGF 受體結合激活多種生化酶，刺激細胞趨化，在促進黏膜創(chuàng)面修復的同時完善膠原組織構建、促進上皮組織及肉芽組織的形成及生成，加速創(chuàng)面愈合速度[13]。加之維生素E具備強抗氧化性，可有效預防硫氨基酸、維生素A等造成的強氧化作用，具有良好的胃黏膜保護效果[14]，因此創(chuàng)面愈合時間顯著縮短，患兒恢復更快。兒童口腔潰瘍與機體免疫活性細胞亞群失衡有關，2020 年王薇等[15]的研究表明T 細胞亞群與患兒復發(fā)性口腔潰瘍密切相關，患兒CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較正常人群存在不同程度變化，由淋巴因子引發(fā)的異常自身免疫反應在口腔中即表現(xiàn)為口腔黏膜淺表組織壞死、表皮破壞，故可將T 淋巴細胞亞群作為口腔潰瘍療效判定指標。本研究結果顯示：兩組患兒治療前T 細胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示采用rhEGF 聯(lián)合維生素可顯著改善患兒細胞免疫功能。分析其原因可能為：rhEGF 可通過對Toll樣受體2(TLR2)表達進行調節(jié)改善患者免疫功能，另相關研究表明維生素E 的缺乏可導致患者出現(xiàn)感染癥狀導致病灶擴散，維生素E 可對白細胞聚集進行調控，免疫調節(jié)作用顯著，故兩者聯(lián)合患者免疫功能得到顯著改善[16]。林巖等[17]與王定成等[18]的研究結果分別表明rhEGF 與維生素E 可對患者免疫功能造成影響，進一步驗證本研究結果。本研究結果還顯示，治療期間兩組患兒均出現(xiàn)輕度刺激性，但無明顯差異；6個月的隨訪期間，觀察組患兒的復發(fā)率明顯低于對照組，提示兩者聯(lián)合可降低兒童口腔潰瘍復發(fā)率且安全性高。

綜上所述，rhEGF 聯(lián)合維生素E 可提升口腔潰瘍患兒治療有效率、改善癥狀及細胞免疫功能、降低復發(fā)率，具有臨床應用價值。但由于本研究所用樣本量及納入樣本范圍受限導致研究存在一定局限性，后續(xù)將開展進一步研究加以證實。