失眠癥的藥物治療進(jìn)展

馮庭宇 許曉伍

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,廣州,510006)

睡眠障礙系指睡眠質(zhì)量異?；蛩邥r(shí)發(fā)生某些臨床癥狀,如睡眠減少或睡眠過多、睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙等,后者包括睡眠行走、睡眠驚恐、不寧腿綜合征等[1]。其中最主要也最常見的是失眠障礙,以持續(xù)睡眠時(shí)間過短、早醒以及入睡困難為最主要的3個(gè)癥狀[2]。失眠患者常常因各種生理、心理上的癥狀反復(fù)就診于臨床各個(gè)科室,對個(gè)人的工作和生活都造成了巨大負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。除此之外,隨著近年來患病率的上升,在某種程度上也加重了社會負(fù)擔(dān)。

失眠治療有軀體治療(包括藥物治療、物理治療等)、心理治療或者心理治療聯(lián)合軀體治療的綜合治療等。認(rèn)知行為療法是一種行之有效且不用擔(dān)心藥物不良反應(yīng)的方法[3],但在臨床實(shí)施過程中存在難度,往往效果不理想。大部分的失眠癥需要系統(tǒng)規(guī)范治療,還有一定的時(shí)間跨度,但藥物治療的不良反應(yīng)始終存在,想要安全有效地治療失眠仍然需要不斷地研究探索[4]。不過目前藥物治療是治療失眠的主要方案,現(xiàn)對其進(jìn)行概述。

1 巴比妥類藥物

早期治療失眠的藥物主要包括巴比妥類、水合氯醛、三溴合劑和羥嗪(安泰樂)等,其中早在18世紀(jì)末,巴比妥類藥物就已面世,初次用于臨床距今大約已有100年的歷史,但由于其弊端較多,不但存在成癮性、耐藥性、戒斷反應(yīng),而且安全性低、有效治療劑量和毒性劑量接近極易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡,故現(xiàn)在臨床上已經(jīng)基本棄用此類鎮(zhèn)靜催眠藥。目前臨床只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于抗驚厥、抗癲癇[5],司可巴比妥作為最后一個(gè)巴比妥類催眠藥,在2000年已被淘汰出國家基本藥物目錄。

2.1.1 長效類 作用時(shí)間50 h左右,代表藥物有地西泮等。地西泮被廣泛用作為抗驚厥、抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠,對焦慮性失眠療效尤佳,對早醒失眠患者可有效延長總睡眠時(shí)間,具有作用長效的優(yōu)點(diǎn),口服吸收迅速而完全,達(dá)峰時(shí)為30～90 min。但對老年人或肝臟疾病的失眠者,藥物在體內(nèi)的清除率大大降低,且由于其半衰期長(平均為20～80 h),可在體內(nèi)有蓄積作用,產(chǎn)生白天嗜睡、輕微頭痛、乏力、運(yùn)動失調(diào)等不良反應(yīng)。臨床上用于各種原因引起的失眠,常常采用地西泮聯(lián)合用藥治療焦慮性失眠[8-9],治療總有效率明顯高于單獨(dú)用藥,并且不良反應(yīng)明顯降低,安全范圍提高。此外,有研究表明地西泮對抗膽堿能藥物刺激識別的記憶有持續(xù)的影響[10],甚至在停藥后90 d仍有影響,這提示服用地西泮有可能會降低大腦記憶相關(guān)功能,產(chǎn)生健忘等不良反應(yīng)。

2.1.2 中效類 作用時(shí)間15 h左右,代表有氯硝西泮、艾司唑侖等。氯硝西泮口服易吸收,具有較高的脂溶性,易透入生物膜,分布迅速,口服達(dá)峰時(shí)間約為1～2 h,持續(xù)時(shí)間較長,可有效改善睡眠結(jié)構(gòu),縮短睡眠潛伏期,延長睡眠時(shí)間,對快速眼動睡眠行為障礙尤為有效[11]。其消除半衰期為18～39 h,不良反應(yīng)與地西泮相似,但是困倦更常見,唾液或支氣管分泌過多可能導(dǎo)致兒童呼吸道問題。此外,國內(nèi)外藥典將此藥收錄在抗驚厥藥中,其抗驚厥作用最為突出,是地西泮的5倍,可用于各種類型癲癇發(fā)作的治療,由于其潛在的耐受性和鎮(zhèn)靜作用,也用于治療肌陣攣及相關(guān)的異常運(yùn)動以及躁狂癥[12-13]。盡管氯硝西泮被證明能有效睡眠障礙,焦慮癥及癲癇等幾種臨床疾病[14],其濫用的風(fēng)險(xiǎn)也很高,有可能會導(dǎo)致身體依賴、戒斷反應(yīng)、運(yùn)動記憶障礙等不良健康后果,因此在用藥時(shí)不能忽略長期服用的弊端。

艾司唑侖催眠作用強(qiáng)且短效,口服20～60 min可入睡,服藥后1.5～2 h血中濃度即可達(dá)到高峰,能有效延長睡眠時(shí)間,其缺點(diǎn)為在體內(nèi)的半衰期為20～30 h左右,故連續(xù)用藥仍有在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)生白天嗜睡、頭昏、運(yùn)動功能減退等不良反應(yīng),另外長期服用艾司唑侖者會產(chǎn)生藥物依賴,突然停藥可導(dǎo)致反跳性失眠,對于臨床持續(xù)用藥者往往效果不佳[15]。王曉彤等[16]通過Meta分析發(fā)現(xiàn),艾司唑侖對于降低失眠患者的睡眠障礙評定量表(SDRS)、阿森斯失眠量表(AIS)、藥物不良反應(yīng)(TESS)方面沒有明顯優(yōu)勢。在臨床治療上多采用聯(lián)合用藥治療,除了聯(lián)合西藥之外,還有聯(lián)合一些針灸、中藥治療,結(jié)果都顯示聯(lián)合治療更能顯著改善失眠癥狀[17-20]。

2.1.3 短效類 作用時(shí)間1～5 h,有三唑侖、咪達(dá)唑侖(速眠安)等。三唑侖能快速吸收,口服后2 h內(nèi)達(dá)血藥峰濃度,可明顯縮短入睡時(shí)間,增加睡眠時(shí)間,減少夜間覺醒次數(shù),在體內(nèi)的半衰期為2～5 h。其優(yōu)點(diǎn)在于安眠作用迅速,用藥后基本不會出現(xiàn)耐藥性,而且由于半衰期短,故較少在服用后第2天白天有宿醉作用。此外,三唑侖在術(shù)前用藥,能有效緩解術(shù)前焦慮,顯著降低了與焦慮相關(guān)的血流動力學(xué)變化,提高患者對麻醉護(hù)理的滿意度,且這些良好的效果不伴有鎮(zhèn)靜過度或恢復(fù)延遲[21],這或許提示三唑侖治療焦慮性失眠也將更為有效。然而三唑侖容易產(chǎn)生藥物依賴性[22]。為此,美國也對三唑侖實(shí)行嚴(yán)管,并制定了3項(xiàng)法規(guī)：第一,醫(yī)生開處方要從最小劑量開始,以0.125 mg為起點(diǎn),成人每次劑量不可超過0.5 mg,弱小年邁的患者不可超過0.25 mg。第二,三唑侖只可作為短期使用,每次用藥不應(yīng)超過7～10 d,如果需要延長治療周期,必須經(jīng)過醫(yī)生復(fù)查。第三,根據(jù)每個(gè)患者的劑量,醫(yī)生1次不可開出超過1個(gè)月的需要量。

此類藥物安全性高,但價(jià)格昂貴。主要作用機(jī)制是選擇性地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA-A受體結(jié)合,增加GABA的傳遞,進(jìn)而對神經(jīng)元激動產(chǎn)生抑制作用。在不良反應(yīng)方面,發(fā)生記憶損傷、耐藥性和依賴性的風(fēng)險(xiǎn)低,少有戒斷反應(yīng)。主要有唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆。

2.2.1 唑吡坦 是一種咪唑吡啶類催眠藥物,僅有單一的鎮(zhèn)靜催眠作用,既能誘導(dǎo)睡眠,又能維持睡眠,而沒有抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用等精神運(yùn)動性損害?？诜蜻撂棺饔每?有很強(qiáng)的睡眠誘導(dǎo)作用,約30 min即可起效,血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為0.5～3 h之間,血漿消除半衰期大約為0.7～3.5 h,屬于短效鎮(zhèn)靜催眠藥。由于其半衰期短,不產(chǎn)生蓄積,對白天活動影響較輕。不良反應(yīng)主要以頭痛、困倦、頭暈、惡心及腹瀉為主,無明顯撤藥后反跳及戒斷反應(yīng),若與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物或乙醇聯(lián)合使用,則不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[26]。研究表明在聯(lián)合用藥治療失眠癥方面,可以有效提高睡眠質(zhì)量,更好地改善患者相關(guān)癥狀而不增加不良反應(yīng)[27-29]。該藥物主要使用在治療短期的失眠癥,但是目前臨床仍然較多的應(yīng)用于慢性的失眠癥的患者,同時(shí)也應(yīng)嚴(yán)格遵守治療劑量,最高不超過10 mg/d,否則將有可能引起患者無意識嗜睡和事故的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.2.3 右佐匹克隆 是佐匹克隆的右旋異構(gòu)體,主要用于慢性失眠癥的治療,優(yōu)勢在于能顯著提高睡眠質(zhì)量,減少夜間覺醒和早醒次數(shù),并且在臨床上較少發(fā)生依賴和反跳性失眠[34]。右佐匹克隆口服可迅速吸收,大約1 h達(dá)峰,在睡前服用,起效較快,并能維持整夜睡眠;其消除與佐匹克隆相似,消除半衰期大約為6 h,健康成人連續(xù)服用本品不蓄積,可以長期服用。在一項(xiàng)納入了1 021例患者的關(guān)于右佐匹克隆與佐匹克隆的Meta分析中顯示2藥療效以及安全性相似[35],對于失眠癥均有顯著改善,常見的不良反應(yīng)為口干口苦、頭昏等較輕癥狀,安全性能較好,如果按照醫(yī)囑規(guī)定內(nèi)用藥,則幾乎沒有證據(jù)表明會造成嚴(yán)重不良影響或傷害,但這也并非所有可能,患有認(rèn)知和運(yùn)動障礙的老年人需要更加謹(jǐn)慎[36],此外服用之后第2天也應(yīng)小心從事或避免包括需要完全警覺或行為協(xié)調(diào)等危險(xiǎn)性的工作(例如操作儀器或開車等)。

3 抗焦慮、抗抑郁類藥物

主要是5-羥色胺受體(5-HT1A)受體部分激動劑。主要代表有丁螺環(huán)酮和坦度螺酮,屬于抗焦慮藥,由于其對5-HT1A具有良好的親和力,能夠激活突觸前5-HT1A受體抑制神經(jīng)元放電,減少5-HT1A的合成與釋放,主要用于治療各種焦慮癥以及各種伴發(fā)的焦慮癥。在治療焦慮性失眠上,臨床使用坦度螺酮較多。該類藥物的優(yōu)點(diǎn)在于鎮(zhèn)靜作用輕,對認(rèn)知功能影響較小,無蓄積性,相較于BZ類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。但起效相對較慢,為2～4周。臨床研究表明在鎮(zhèn)靜催眠藥上加用坦度螺酮對伴有焦慮癥狀的失眠患者有更好的治療作用,聯(lián)合用藥的癥狀改善效果更好[40-41]。

大部分失眠患者治療效果不佳的原因可能是忽略了焦慮、抑郁等情感狀態(tài)的障礙,雖然并無直接證據(jù)表明抗抑郁、抗焦慮藥物能直接改善失眠,但在由心理、精神因素造成的睡眠問題上,能夠起到有效的改善作用,因此在治療時(shí)應(yīng)充分把握患者病情,必要時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮抗焦慮、抗抑郁治療。

4 褪黑素受體激動劑與褪黑素

褪黑素(Melatonin,MT),又稱松果體素,是由松果體分泌的吲哚類激素[42-43]。褪黑素合成后,儲存在松果體內(nèi),交感神經(jīng)興奮支配松果體細(xì)胞釋放褪黑素。褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律,白天分泌受抑制,晚上分泌活躍,通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律,特別是睡眠覺醒和溫度節(jié)律,有助于促進(jìn)入睡和維持睡眠。褪黑素是一種高度水溶性和脂溶性化合物,在血液中的半衰期短,極易透過血腦屏障和細(xì)胞膜,濃度升高,可產(chǎn)生睡意,有助于引起生理性睡眠[44]。此外,晝夜節(jié)律信號隨著年齡的增長而減少,褪黑激素的分泌也會減少。這種下降在失眠癥患者中更為明顯[45],或許和老年人失眠原因有密切關(guān)聯(lián)。褪黑素作為一種內(nèi)源性激素,與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)有復(fù)雜關(guān)聯(lián),雖然仍未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng),不應(yīng)過分夸大褪黑素的作用,其長期療效及安全性仍待進(jìn)一步研究。

雖然機(jī)制尚未明,褪黑素對于睡眠質(zhì)量的改善作用是無法否定的,因此褪黑素受體激動劑也被運(yùn)用到失眠的藥物治療中。此類藥物是非BZ類藥物,主要代表為雷美替胺(拉米替隆,Ramelteon),是首個(gè)沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物,屬于褪黑激素受體激動劑,與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力。此外,它不與GABA受體復(fù)合物等神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合,在一定的范圍內(nèi)也不干擾多數(shù)酶的活性,因此,能避免與GABA藥物相關(guān)的注意力分散(可能導(dǎo)致車禍、跌倒骨折等)以及藥物成癮和依賴性[46]。雷美替胺能有效縮短失眠患者入睡時(shí)間,增加總睡眠時(shí)間,縮短睡眠潛伏期,對成人急慢性失眠以及老年人慢性原發(fā)性失眠均有較好療效[47-48]。雷美替胺無明顯藥物依賴性,尤其適用于長期用藥的失眠癥患者,其常見的不良反應(yīng)為頭暈頭痛、嗜睡等。雷美替胺與乙醇無相互作用并且無耐藥性,停藥后無反彈性失眠,但存在輕微宿醉效應(yīng)。

5 食欲素受體拮抗劑

食欲素(Orexins,OX)主要由下丘腦外側(cè)、背側(cè)和彎窿區(qū)分泌,又稱下丘腦分泌素,被稱為下丘腦的“覺醒啟動區(qū)”[49],可促進(jìn)食欲且具有促醒作用,對維持長期覺醒很重要;食欲素的生成減少將導(dǎo)致發(fā)作性嗜睡和不規(guī)則快速眼動睡眠。研究表明,大鼠腦脊髓液內(nèi)和下丘腦外側(cè)、丘腦內(nèi)側(cè)的細(xì)胞外食欲素A水平呈顯著的日節(jié)律變化,在黑暗期慢慢上升,在光照期慢慢下降[50-52]。說明食欲素可調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期[53-54],正常睡眠的控制有賴于下丘腦的食欲素的調(diào)節(jié)。

食欲素能神經(jīng)元投射最密集的地方是藍(lán)斑核,食欲素A可以通過激活藍(lán)斑去甲腎上腺素能細(xì)胞促進(jìn)覺醒;單胺能和膽堿能神經(jīng)核是食欲素受體富集區(qū),食欲素神經(jīng)元在睡眠時(shí)保持靜息,在即將覺醒前開始放電,在覺醒和睡眠剝奪時(shí)活躍[56-57]。睡眠剝奪通過突觸前和突觸后機(jī)制可以改變食欲素神經(jīng)元的興奮性[58],食欲素可促使前額皮層神經(jīng)元放電,并通過激活組胺能、去甲腎上腺素能和血清素促進(jìn)覺醒[59]。

6 展望

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快,失眠現(xiàn)象越來越普遍,無論是中老年人、青壯年,甚至中小學(xué)生都存在失眠障礙,失眠已經(jīng)成為社會越來越關(guān)注的焦點(diǎn)問題之一。對于失眠的防治,目前大量臨床研究表明已有許多鎮(zhèn)靜催眠藥物在療效上都能取得良好的效果,但仍未有集療效、安全、經(jīng)濟(jì)于一體的藥物面世。在此基礎(chǔ)上,新藥開發(fā)與聯(lián)合用藥,這2個(gè)思路是可以同步進(jìn)行的。另外,除了聯(lián)合藥物治療,在心理、物理治療方面切入進(jìn)行聯(lián)合治療,是目前大多數(shù)臨床研究的思路之一。但是大多數(shù)聯(lián)合治療,著重點(diǎn)都停留于療效上面,對于其機(jī)制并無詳盡闡述及深入研究,應(yīng)在其內(nèi)在關(guān)聯(lián)上繼續(xù)探索,在尋找更安全有效的失眠癥治療方法上打開新視角。隨著人口老齡化和社會節(jié)奏的加快,失眠方面的治療仍是未來頗具潛力的市場,在優(yōu)先考慮新型催眠藥物研究的同時(shí),也有必要更好地定義及分類與睡眠相關(guān)的疾病,選擇性地改善特定疾病睡眠也是藥物治療方面的一個(gè)新途徑。

利益沖突聲明：無。