C-反應(yīng)蛋白診斷不同類(lèi)型兒童流感病毒感染的價(jià)值研究

李攀 石艷璽

流感樣疾病(influenza-like disease,ILI)是指患有急性呼吸道感染(RTZ)并伴有咳嗽和發(fā)熱等癥狀的疾病[1]。ILI 可能由甲型或乙型流感病毒或其他病毒引起。每年的甲型和乙型流感流行占相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率[2]?；诹鞲懈腥镜姆翘禺愋耘R床癥狀診斷甲型流感或乙型流感比較困難[3]。流感PCR檢測(cè)因其價(jià)格昂貴、需要送到實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)間較長(zhǎng)等原因,在初級(jí)保健患者管理中不是最佳可行的選擇。然而,C-反應(yīng)蛋白(CRP)作為一種廉價(jià)的可即時(shí)檢測(cè)的方法通常用于幫助決定是否應(yīng)用抗生素[4-6]。CRP是一種急性期蛋白,血液中的濃度會(huì)隨著感染、組織損傷或其他炎癥過(guò)程引起的炎性反應(yīng)而增加[7]。CRP因其即時(shí)檢測(cè)的特點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)可減少門(mén)診治療中抗生素的處方數(shù)量[8]。同時(shí),CRP 濃度適度升高(10～60 μmg/L)是RTI的常見(jiàn)表現(xiàn),大多數(shù)是在疾病的第 2～4 天達(dá)到峰值[9,10]。由于臨床上甲型、乙型流感或其他病毒引起的 ILI 沒(méi)有特定體征或癥狀,診斷效率較低,因此需要能明確有效診斷ILI的生物標(biāo)志物是有價(jià)值的。既往有些關(guān)于CRP、ILI和流感的研究,發(fā)現(xiàn)甲型流感患者CRP濃度與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[11];另有研究發(fā)現(xiàn),在住院流感患者中,CRP與高細(xì)胞因子血癥、急性呼吸窘迫綜合征、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、預(yù)后不良有關(guān)[12-14]。在79例ILI和其他RTI患者的研究中發(fā)現(xiàn)感染甲型或乙型流感患者的CRP>5 mg/L與其他感染性呼吸道疾病患者的優(yōu)勢(shì)比為60(CI 95% 2.7～1 400;P=0.010)[15]。在急診接診后患者中,咳嗽、喘息、無(wú)白細(xì)胞增多和低水平CRP是判斷甲型流感的重要預(yù)測(cè)因素[16]。筆者發(fā)現(xiàn)既往這些研究具有樣本量小、回顧性、選擇性的特征。在此種基礎(chǔ)上本研究探討CRP是否可以預(yù)測(cè)患有ILI的患者的流感類(lèi)型,同時(shí)分析CRP與各種流感的相關(guān)性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用橫斷面研究方法,納入2020年11月至2021年1月季節(jié)性流感流行期醫(yī)院收治的ILI[7]患兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn):患者突然發(fā)熱,伴有至少1種呼吸道癥狀(包括咳嗽、咽喉 痛、流鼻涕或鼻塞等)和一種全身癥狀(頭痛、肌肉酸痛、出汗或惡寒、疲倦、精神差等),癥狀持續(xù)時(shí)間≤72 h[17]。符合條件的患者,遵守研究要求隨機(jī)分組,采用不同的抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)需要緊急入院治療的情況。所有患者兒及家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 患兒均通過(guò)多重PCR毛細(xì)管電泳技術(shù)檢測(cè)病原體基因?qū)LI患者分類(lèi)定性為甲型流感、乙型流感或其他類(lèi)型流感(檢測(cè)呼吸道標(biāo)本包括:咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取分泌物、痰等)。使用Astep特定蛋白分析儀,利用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法進(jìn)行毛細(xì)血管血液CRP水平測(cè)量。設(shè)計(jì)病例報(bào)告表,內(nèi)容包括癥狀持續(xù)時(shí)間、合并癥、體溫、脈搏、ILI相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度等。身體健康狀態(tài)采用歐洲生命質(zhì)量學(xué)會(huì)(EuroQol)編制的歐洲五維健康量表評(píng)定的:0=可能的最差健康狀況,100=可能的最佳健康狀況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件,進(jìn)行了4次多變量邏輯回歸分析;第1個(gè)是CRP≥30 μmg/L為因變量,第2個(gè)僅包括第1次回歸中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量,第3個(gè)以甲型流感為因變量,第4個(gè)以乙型流感為因變量。在所有回歸分析中,使用 Spearmans 秩相關(guān)檢查自變量的零階相關(guān)性,在兩個(gè)變量中度或強(qiáng)烈相關(guān)的情況下做出選擇,相關(guān)系數(shù)>0.6或<-0.6為顯著相關(guān),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用多變量二元邏輯回歸分析測(cè)試了與 CRP 濃度增加相關(guān)的因素并作為二元因變量,閾值為 30.0 mg/L,同時(shí)分析與甲型或乙型流感存在相關(guān)性的因素,將連續(xù)變量 CRP 轉(zhuǎn)換為新的連續(xù)變量除以10,以提供CRP濃度以10為增量步長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)比。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究共納入277例進(jìn)行分析,其中男118例(43.0%),女159例(57%)?？傮w而言,CRP 濃度≥30 mg/L 的患者報(bào)告了更嚴(yán)重的個(gè)體癥狀。在參與者中,80%(222/277)的患者CRP 濃度 <30 mg/L,20%(55/277)的患者CRP ≥30 mg/L。甲型流感的患病率為 44%(121/277),乙型流感的患病率為 21%(58/277)。在甲型流感組中,H1N124例(8.7%)。不同確診病因的 ILI 患者的 CRP 濃度存在顯著重疊。見(jiàn)表1、2。

表1 不同CRP水平的ILI臨床癥狀差異 %(例)

表2 不同類(lèi)型流感樣疾病(ILI)患者的 C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平 %(例)

2.2 甲型或乙型流感及與 CRP 的關(guān)聯(lián) 當(dāng)使用 Spearman 等級(jí)相關(guān)性進(jìn)行測(cè)試時(shí),沒(méi)有一個(gè)自變量相互顯著相關(guān)。因此,所有自變量都可以用于多變量回歸建模。報(bào)告中重度癥狀如呼吸急促、出汗或發(fā)冷和頭暈的患者更可能有 CRP 濃度 ≥ 30 mg/L。CRP ≥ 30 mg/L 與較低的乙型流感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比為 0.12(0.030～0.47;P=0.0025)。CRP 濃度增加也與病程 48～72 h 相關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 CRP ≥ 30 mg/L 流感樣疾病的相關(guān)因素分析

2.3 甲型流感與乙型流感區(qū)分因素分析 預(yù)測(cè)乙型流感的模型要優(yōu)于預(yù)測(cè)甲型流感的模型,R20.39,ROC 曲線下面積為 0.86(95% CI 0.81～0.92;P<0.001)。預(yù)測(cè)乙型流感的模型顯示出乙型流感感染與CRP以10 mg/L的增量增加之間有相關(guān)性,優(yōu)勢(shì)比為0.42。見(jiàn)表4。

表4 CRP和其他因素可區(qū)分甲型和乙型流感與其他ILI

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)CRP≥ 30 mg/L 與較低的乙型流感感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn) CRP 與甲型流感之間存在關(guān)聯(lián)。本項(xiàng)研究探討CRP檢測(cè)在不同類(lèi)型流感病毒感染引起的流感樣疾病ILI診斷中的價(jià)值。

在CRP、癥狀與甲型/乙型流感關(guān)系研究上,筆者發(fā)現(xiàn)既往尚無(wú)研究報(bào)道CRP≥30 mg/L與較低的乙型流感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性;但有報(bào)道CRP≥30 mg/L與甲型、乙型流感差異一致[18]。

我們發(fā)現(xiàn)乙型流感患者中低CRP濃度與最近一項(xiàng)兒童乙型流感相關(guān)肌炎研究結(jié)果一致。47例乙型流感患者中CRP濃度為3.4 mg/L(正常值為0.3～19 mg/L)[19]。本研究未發(fā)現(xiàn)CRP濃度與甲型流感有相關(guān)性,這一發(fā)現(xiàn)與 Cinemre 等[15]的早期發(fā)現(xiàn)不一致。他們發(fā)現(xiàn) CRP ≥ 5 mg/L 是甲型和/或乙型流感感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子,這可能是閾值不同導(dǎo)致的。Cinemre等[15]以CRP≥ 5 mg/L為臨界值,本研究用CRP≥30 mg/L,另一個(gè)原因可能是患者納入標(biāo)準(zhǔn)不同。我們的研究以季節(jié)性流感發(fā)作診斷為ILI的兒童為納入標(biāo)準(zhǔn)。Cinemre等[15]的研究的納入標(biāo)準(zhǔn)更廣泛,大多數(shù)有急性呼吸道感染,這可能是沒(méi)有發(fā)熱的輕度的患者。與預(yù)期一樣,與一項(xiàng)針對(duì)流感住院患者的研究相比來(lái)說(shuō),我們研究中的患者的CRP水平較低[20]。

甲型流感與喉嚨痛之間是低相關(guān)關(guān)系(表4),這可能是除了甲型流感病毒外,其他病原體更容易引起喉嚨痛,這是急性呼吸道疾病的表現(xiàn)之一[8,9]。

綜上所述,本研究主要是發(fā)現(xiàn)CRP ≥ 30 mg/L與患乙型流感的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān),但該內(nèi)容并無(wú)臨床實(shí)用性。CRP濃度與甲型流感沒(méi)有相關(guān)性。因此不建議將CRP用于甲型流感或乙型流感感染患者的診斷。