甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清甲狀腺激素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

程磊磊 劉博偉 孫麗娜 劉俊茹 范冬梅 尹福在

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一,在全球范圍內(nèi)T2DM患病率飆升的情況下,有近7 000萬的糖尿病患者的DR達(dá)到威脅視力的程度[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),糖尿病患者病程為5～10年時,DR的患病率達(dá)50.0%～56.7%,在中國并發(fā)DR的糖尿病患者占總糖尿病患者的37.2%～51.3%,早期發(fā)現(xiàn)DR危險因素并采取有效防治措施具有重要意義[2,3]。許多流行病學(xué)研究表明,糖尿病患者比一般人群更容易患甲狀腺功能障礙[4,5],因此甲狀腺功能與T2DM之間的關(guān)系一直是特別關(guān)注的焦點(diǎn)。這種關(guān)系已經(jīng)擴(kuò)展到了甲狀腺功能正常的領(lǐng)域。一項(xiàng)隊列研究表明,正常FT3水平與2型糖尿病患病率呈負(fù)相關(guān)[6]。本研究通過回顧性分析甲狀腺功能正常的T2DM患者血清TH水平與DR的關(guān)系,旨在為探討TH對DR的影響提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2019年6月至2020年8月秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院T2DM患者785例其中男436例,年齡(52.47±13.79)歲;女349例,年齡(57.02±13.82)歲。本研究經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),入組患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):明確診斷的T2DM,根據(jù)2021年美國糖尿病協(xié)會(ADA)標(biāo)準(zhǔn)[7],T2DM被評估為具有T2DM病史,或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或HbA1c≥7.0%。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):T1DM及其他類型糖尿病;未糾正的糖尿病急性并發(fā)癥;有下丘腦或垂體疾病史;甲狀腺惡性疾病、甲功異常以及口服甲狀腺相關(guān)藥物治療中;肝功能不全(AST及ALT>正常值的2.5倍);急慢性腎功能不全(eGFR≤45 ml·min-1/1.73 m-2);惡性腫瘤;妊娠或哺乳期女性;貧血及低蛋白營養(yǎng)不良;急性感染狀態(tài);眼部疾病史,如外傷、眼部注射、白內(nèi)障、手術(shù)史等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國甲狀腺疾病診斷指南[8]標(biāo)準(zhǔn)確定甲狀腺功能正常的范圍。DR診斷標(biāo)準(zhǔn):所有研究對象接受了檢眼鏡檢查和眼底攝影[9],經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生使用歐堡超廣角激光掃描相機(jī)[10]采集數(shù)字視網(wǎng)膜照片,結(jié)果均符合國際糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],并經(jīng)眼科醫(yī)師確診。

1.4 方法 所有研究對象按照是否合并DR分為DR組119例和NDR組666例。收集2組性別、年齡、高血壓病程、DM病程等臨床資料。測量身高體重,計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。2組患者均禁食8～12 h后,于次日晨起空腹時抽取靜脈血5ml,檢驗(yàn)糖化血紅蛋白(HbA1c),空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低、高密度脂蛋白膽固醇(LDL-C、HDL-C)、血肌酐(Scr)并計算eGFR(CKD-EPI法)(應(yīng)用日立LST008全自動生化檢測儀);尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)(亞輝龍全自動化學(xué)發(fā)光儀);空腹C-肽(化學(xué)發(fā)光法,邁瑞公司CL6000型酶標(biāo)儀);抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、血清總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)和血清總甲狀腺素(TT4)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)(化學(xué)發(fā)光法,美國雅培i4000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀),通過計算得出FT3/FT4的值。分別將入組患者的FT3、FT4、TSH水平和FT3/FT4進(jìn)行五分位分組(Q1、Q2、Q3、Q4、Q5)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 DR組患者的年齡、糖尿病病程,胱抑素-C、ACR明顯高于NDR組(P<0.05); DR組的空腹C肽、FT3水平、FT3/FT4、eGFR明顯低于NDR組(P<0.05)。而2組間的性別比、FPG、BMI、SBP、DBP、TT3、TT4、FT4、TSH、UA、TG、CHO、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 DR組與NDR組患者一般資料比較

2.2 各甲狀腺激素水平五分位時DR的患病率 各甲狀腺激素及比值的五分位分組區(qū)間。見表2。

表2 各甲狀腺激素及比值的五分位分組區(qū)間

2.3 DR在FT3,FT4,TSH各分組中的患病率 FT3五分位分組中Q1組的DR患病率明顯高于其他分組(P<0.05);FT4五分位各組的DR患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義;TSH五分位分組中Q5組的DR患病率明顯高于Q4組(P<0.05),而與其他分組之間的DR患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 DR在FT3、FT4和TSH中的患病率 %

2.4 將HbA1c分組后對比2組間FT3水平 將HbA1c以7.0%為切點(diǎn)分為HbA1c<7.0%組(A組)和HbA1c≥7.0%(B組)后,比較2組FT3水平,發(fā)現(xiàn)A組的FT3水平(2.76±0.38)pg/ml明顯高于B組(2.65±0.42)pg/ml,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 Logistic回歸分析T2DM患者DR的影響因素 以DR為因變量,以性別(0=女,1=男)、年齡(0=年齡<65歲,1=年齡≥65歲)、DM病程(0=DM病程<10年,1=DM病程≥10年)、FPG(0=FPG<7 mmol/L,1= FPG≥7 mmol/L)、HbA1c(0= HbA1c<7.0%,1= HbA1c≥7.0%)、FT3(0=FT3的Q1組,1= FT3的Q2-Q5組)、FT3/FT4(0=FT3/FT4的Q1組,1= FT3/FT4的Q2-Q5組)為自變量,校正年齡、性別、C肽、HbA1c后,Logistic回歸分析顯示:DM病程(OR=2.945,95%CI:2.252-3.851,P=0.000)、FT3(OR=1.905,95%CI:1.197-3.031,P=0.005)、HbA1c(OR=1.458,95%CI:1.091～1.949,P=0.011)均為DR的風(fēng)險因素。見表4。

表4 logistic回歸分析DR的影響因素

3 討論

DR是臨床上常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一,也是全身發(fā)生其他血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的危險因素,控制DR的進(jìn)展對減緩其他血管并發(fā)癥諸如心血管疾病、腦血管意外等以及神經(jīng)病變的進(jìn)展有著至關(guān)重要的意義[11-12]。

文獻(xiàn)表明,僅依靠控制血糖水平可能無法預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展[13];流行病學(xué)調(diào)查顯示,DR與包括甲狀腺功能異常[14]、腎病[15]、飲酒[16]等在內(nèi)的因素有關(guān)。同樣作為糖尿病微血管并發(fā)癥,糖尿病腎病(DKD)與DR之間有著非常密切的關(guān)系,DKD患者的腎臟產(chǎn)生過多的VEGF可通過體循環(huán)到達(dá)眼睛,進(jìn)一步影響眼底微血管,加劇DR的發(fā)生發(fā)展,而這一效應(yīng)在微量蛋白尿時期尚不明顯,當(dāng)進(jìn)展到大量蛋白尿時這種效應(yīng)非常明顯[17,18],但本文探討的是甲狀腺激素對DR的影響,因此我們將急慢性腎臟病患者排除在人群選擇之外。本研究證實(shí)T2DM患者患DR的危險性隨著FT3水平的降低而增加,即相對于其他分組,當(dāng)FT3水平處于Q1組時,是DR 的危險因素,而當(dāng)FT3水平處于較高水平時對于視網(wǎng)膜是保護(hù)因素。值得注意的是一項(xiàng)關(guān)于T1DM與正常甲狀腺功能的關(guān)系的文章發(fā)現(xiàn)較高的FT3水平與甲狀腺功能正常的人群中微血管并發(fā)癥的患病率較低[19]。

T2DM患者正常甲狀腺激素水平與DR之間的關(guān)系尚不清楚,但有多種機(jī)制研究解釋這種關(guān)系。首先,動物實(shí)驗(yàn)[20]和臨床試驗(yàn)證據(jù)表明,隨著外周脫碘酶活性的減弱,甲狀腺素轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(T4至T3)的轉(zhuǎn)化率降低[21],而T3可直接增加胰腺β細(xì)胞活性并控制胰島素分泌和細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的可用性。血清甲狀腺激素水平的細(xì)微變化,即使在生理范圍內(nèi),也會誘發(fā)胰島素抵抗。其次,Enzsoly等[22]通過對大鼠和死后人類視網(wǎng)膜組織的研究證實(shí)由各種原因?qū)е碌囊晽U外段和中波長敏感視錐細(xì)胞(M-視錐體)和短波長敏感視錐細(xì)胞(S-視錐體)表達(dá)數(shù)量的失衡與甲狀腺穩(wěn)態(tài)有直接關(guān)系,而當(dāng)雙錐體表達(dá)到一定程度時,將直接損傷其辨色能力[23]。此外,光感受器釋放炎癥因子(如COX2,ICAM-1和iNOS),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,進(jìn)而引發(fā)血管病變[24,25]。

Kang等[26]的研究中同樣提到了氧化應(yīng)激導(dǎo)致高血糖介導(dǎo)的表觀遺傳修飾對抗氧化防御系統(tǒng)的抑制導(dǎo)致活性氧(ROS)的清除和產(chǎn)生之間的不平衡。ROS的過度積累誘導(dǎo)線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、炎癥、脂質(zhì)過氧化。Mancini等[27,28]的研究闡述了甲狀腺激素在抗氧化應(yīng)激過程中的作用。在慢性炎癥期間,脫碘酶的表達(dá)受到抑制,導(dǎo)致FT3的數(shù)量減少,進(jìn)一步使得炎癥過程加劇,這些因素的改變都會導(dǎo)致視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能改變。因此控制甲狀腺激素水平,對延緩DR進(jìn)展至關(guān)重要。

本研究按照是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變分為DR組和NDR組,發(fā)現(xiàn)2組間FT3等指標(biāo)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,將FT3水平進(jìn)行五分位分組后,發(fā)現(xiàn)FT3<2.36pg/ml是DR的獨(dú)立危險因素。隨后我們將樣本人群的HbA1c分為A組(<7.0%)和B組(≥7.0%),比較2組間FT3、FT4、TSH水平以及FT3/FT4,發(fā)現(xiàn)A組的FT3、FT4、FT3/FT4水平較B組的高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而2組間的TSH差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。最近的大量研究報告顯示,FT3/FT4 比值是一種評估外周甲狀腺素去碘化程度和去碘酶活性的替代標(biāo)志物,可能代表甲狀腺激素相對的輕度代謝變化,這也是我們選用FT3/FT4作為參數(shù)的原因[29]。因此得出結(jié)論,即使在甲狀腺功能正常的2型糖尿患者群中,更應(yīng)將HbA1c控制在<7.0%,以保持體內(nèi)相對較高的FT3水平,從而減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。因此,本研究進(jìn)一步控制混雜因素后,采用多因素Logistic回歸分析印證以上結(jié)論,即T2DM患者患DR的危險性隨著FT3水平降低而增加。

另有研究發(fā)現(xiàn)探討TSH及其受體與DR的關(guān)系,尤其在發(fā)生亞臨床甲減時[30],但本研究入選人群為甲功正常的T2DM患者,未發(fā)現(xiàn)TSH與DR有顯著相關(guān)性,其原因有二。首先,甲狀腺激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響主要是通過FT3與受體結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的表達(dá),而非TSH[31];其次,減緩氧化應(yīng)激導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變的是FT3在對抗蛋白激酶C(PKC)亞型的過度活化以及晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的積累和清除活性氧(ROS)中所起的作用。

綜上所述,低的FT3水平與甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者DR患病率增加顯著相關(guān),本研究也證實(shí)更好的HbA1c控制可以帶來較高的FT3水平,從而減少DR的發(fā)生。此研究可能為前瞻性隊列研究DR的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)和依據(jù)。