腫瘤患者感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌的變化趨勢(shì)與耐藥情況(2016～2021年)▲

張?jiān)?陳艷華 舒宏

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科,南寧市 530021

在過(guò)去的30年中,從臨床樣本中分離出的產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase,ESBL)腸桿菌科細(xì)菌菌株數(shù)量顯著增加[1]。而產(chǎn)ESBL是細(xì)菌獲得對(duì)廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥性的主要機(jī)制[2]。除了院內(nèi)感染,產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)新特點(diǎn)是急診社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(Escherichiacoli,E.coli)和產(chǎn)ESBL 肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,K.pneumoniae)的檢出率分別高達(dá)91.0%和36.2%[3]。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示(頭孢噻肟耐藥數(shù)據(jù)),我國(guó)產(chǎn)ESBLE.coli2020年的檢出率為55.5%[4],2021年的檢出率是52.4%[5],與2013年的61.0%[6]相比均略有下降。2019年,美國(guó)疾病預(yù)防控制中心將產(chǎn)ESBL腸桿菌列為“嚴(yán)重威脅”病原體[7],其中產(chǎn)ESBLK.pneumoniae已成為重要的病原體[8]。目前,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染的首選藥物,主要用于治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染所致尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎、腹膜炎、膽道感染等。產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae引起的感染通常病情輕重不一,但兩種細(xì)菌所引起的血液感染均與治療失敗率、病死率和平均住院費(fèi)用升高有關(guān)[9]。產(chǎn)ESBL細(xì)菌雖然在全球范圍內(nèi)傳播,但它也存在地域性和人群易感性。腫瘤患者作為一個(gè)特殊的群體,自身免疫力較低,是細(xì)菌感染的高危人群。因此,監(jiān)測(cè)感染產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的腫瘤患者的藥物敏感性,指導(dǎo)臨床合理用藥,對(duì)下一階段預(yù)防和控制產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae在院內(nèi)傳播非常重要。本研究回顧性分析2016～2021年廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院腫瘤患者產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的檢出率變化趨勢(shì)及其對(duì)主要抗菌藥物的耐藥特點(diǎn),旨在進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料和菌株來(lái)源 對(duì)2016年1月至2021年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1 285例E.coli和641例K.pneumoniae感染的住院腫瘤患者(包括婦瘤外科、胃腸外科、泌尿外科、重癥醫(yī)學(xué)科、肝膽外科、骨軟組織外科等18個(gè)臨床科室)的所有類型樣本[包括尿液、血液、引流液、傷口分泌物、痰液、腹水、膿液、導(dǎo)管管尖(患者體內(nèi)留置管最前端5～10 cm)]的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行分析。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)菌鑒定 參考《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第4版[10],采用美國(guó)BD公司PhoenixTM-100全自動(dòng)微生物鑒定/藥敏系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定。

1.2.2 ESBL陽(yáng)性確證 應(yīng)用肉湯稀釋法[11]判斷分離株是否為ESBL陽(yáng)性。

1.2.3 藥物敏感性試驗(yàn) 應(yīng)用肉湯稀釋法[12]、美國(guó)BD公司PhoenixTM-100全自動(dòng)微生物鑒定/藥敏系統(tǒng)測(cè)定產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae對(duì) 17種抗生素(頭孢噻肟、哌拉西林、莫西沙星、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢吡肟、氨曲南、氯霉素、慶大霉素、氨芐西林/舒巴坦、頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南)的最低抑菌濃度。結(jié)果判斷嚴(yán)格遵守美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)CLSI 2020 M100-S30[13]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解釋。選擇E.coliATCC 25922、K.pneumoniaeATCC 700603為質(zhì)控菌株。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用WHONET 5.6軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,剔除同一患者的重復(fù)菌株。

2 結(jié) 果

2.1 產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae樣本來(lái)源與科室分布情況 2016年1月至2021年12月共篩選出769株產(chǎn)ESBLE.coli,其中246株來(lái)自尿液樣本(32.0%),144株來(lái)自血液樣本(18.7%),114株來(lái)自引流液樣本(14.8%),85株來(lái)自傷口分泌物樣本(11.1%),62株來(lái)自痰液樣本(8.1%);共篩選出168株產(chǎn)ESBLK.pneumoniae,其中55株來(lái)自痰液樣本(32.7%),42株來(lái)自尿液樣本(25.0%),26株來(lái)自引流液樣本(15.5%),16株來(lái)自血液樣本(9.5%),11株來(lái)自傷口分泌物樣本(6.5%)。見(jiàn)表1。

表1 產(chǎn)ESBL E.coli與產(chǎn)ESBL K.pneumoniae的樣本分布情況 [n(%)]

產(chǎn)ESBLE.coli主要源于婦瘤外科、胃腸外科、泌尿外科、重癥醫(yī)學(xué)科和肝膽外科;產(chǎn)ESBLK.pneumoniae主要源于重癥醫(yī)學(xué)科、泌尿外科、婦瘤外科、綜合內(nèi)科和胃腸外科。見(jiàn)表2。

表2 產(chǎn)ESBL E.coli與產(chǎn)ESBL K.pneumoniae的科室分布情況 [n(%)]

細(xì)菌n化療三科神經(jīng)外科放療科頭頸外科化療五科胸瘤外科化療二科乳腺外科中醫(yī)科產(chǎn)ESBL E.coli 76921(2.7)15(2.0)14(1.8)13(1.7)12(1.6)12(1.6)9(1.2)7(0.9)7(0.9)產(chǎn)ESBL K.pneumoniae168 4(2.4)7(4.2)8(4.8)3(1.8)2(1.2)5(3.0)7(4.2)0(0) 1(0.6)

2.2 產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae檢出率的變化趨勢(shì) 2016年1月至2021年12月1 285例E.coli和641例K.pneumoniae感染的住院腫瘤患者中,產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的檢出率分別為59.8%(769/1285)和26.2%(168/641)。2016年1月至2021年12月我院產(chǎn)ESBLE.coli的檢出率總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì),產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的檢出率總體趨勢(shì)波動(dòng)不大。見(jiàn)圖1。

圖1 2016年1月至2021年12月產(chǎn)ESBL E.coli與產(chǎn)ESBL K.pneumoniae檢出率的變化趨勢(shì)

2.3 產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的耐藥情況 分離出的產(chǎn)ESBLE.coli對(duì)頭孢噻肟、哌拉西林、莫西沙星、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢吡肟均有較高的耐藥率(77.3%～100%),對(duì)阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南均表現(xiàn)出低耐藥率(3.1%～15.7%)。分離出的產(chǎn)ESBLK.pneumoniae對(duì)哌拉西林、頭孢噻肟、莫西沙星、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、頭孢吡肟、氯霉素、左氧氟沙星均有較高的耐藥率(70.5%～97.5%),對(duì)阿米卡星、亞胺培南、美羅培南均表現(xiàn)出低耐藥率(2.4%～7.7%),對(duì)阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為33.9%和21.4%。見(jiàn)表3。

表3 產(chǎn)ESBL E.coli與產(chǎn)ESBL K.pneumoniae對(duì)抗生素的耐藥情況 (%)

續(xù)表3

3 討 論

腫瘤患者自身免疫力較低,在輔助放療、化療過(guò)程中常伴有骨髓造血功能下降,常進(jìn)行侵入性操作,長(zhǎng)時(shí)間住院等,均易導(dǎo)致此類患者發(fā)生細(xì)菌感染[14]。而臨床上廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的大量使用,細(xì)菌的耐藥形勢(shì)日趨嚴(yán)峻,使得腫瘤患者發(fā)生細(xì)菌感染后不易控制[15-16]。長(zhǎng)期以來(lái),我國(guó)臨床細(xì)菌感染患者中E.coli與K.pneumoniae的檢出率一直位列前兩位,且居高不下。腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性最重要的機(jī)制是產(chǎn)ESBL,ESBL由質(zhì)粒介導(dǎo),可水解β-內(nèi)酰胺核心,從而導(dǎo)致頭胞菌素類、青霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素失去殺菌活性,且多數(shù)產(chǎn)ESBL的菌株同時(shí)對(duì)喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類抗生素耐藥。此類耐藥可以借由細(xì)菌的質(zhì)粒在同種或不同種菌株之間傳遞其耐藥性,從而產(chǎn)生更多更復(fù)雜多樣的耐藥表型。目前已知的產(chǎn)ESBL耐藥基因主要有TEM、SHV、CTX-M、OXA四種[17]。因此,了解近年來(lái)臨床分離的產(chǎn)ESBL菌株的變遷及其耐藥性特點(diǎn),對(duì)于預(yù)防和控制產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae在院內(nèi)傳播具有非常重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn),我院產(chǎn)ESBLE.coli主要源于婦瘤外科、胃腸外科、泌尿外科、重癥醫(yī)學(xué)科和肝膽外科,產(chǎn)ESBLK.pneumoniae主要源于重癥醫(yī)學(xué)科、泌尿外科、婦瘤外科、綜合內(nèi)科和胃腸外科,均以臨床手術(shù)科室為主。因此應(yīng)加強(qiáng)手術(shù)科室術(shù)前合理應(yīng)用預(yù)防性抗生素的培訓(xùn)和監(jiān)管,落實(shí)醫(yī)院感染防控措施,減少第三代頭孢菌素類抗生素的盲目使用,以減少產(chǎn)ESBL耐藥菌株的暴發(fā)與流行。本研究結(jié)果顯示:我院產(chǎn)ESBLE.coli檢出率由2017年的74.06%下降到2021年的42.97%,呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì);我院2020年產(chǎn)ESBLE.coli檢出率(55.92%)與全國(guó)的55.5%[4]相似,2021年檢出率為42.97%,明顯低于全國(guó)的52.4%[5],下降趨勢(shì)較全國(guó)更明顯;而產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的檢出率除2020年較高(33.64%)[仍低于全國(guó)水平(44.8%)][4],總體呈穩(wěn)定趨勢(shì),低于全國(guó)水平。其原因可能與近年來(lái)我院積極落實(shí)國(guó)家關(guān)于抗生素臨床合理應(yīng)用政策,堅(jiān)持要求各科室上報(bào)產(chǎn)ESBL菌株感染病例,對(duì)抗生素使用與管理更加規(guī)范和加強(qiáng)醫(yī)院感染控制所取得的成效相關(guān)。醫(yī)院內(nèi)抗生素應(yīng)用的規(guī)范化管理與合理使用,實(shí)驗(yàn)室與臨床溝通能力的加強(qiáng),以及臨床醫(yī)生耐藥菌感染預(yù)防控制意識(shí)的加強(qiáng),均在一定程度上遏制了耐藥細(xì)菌的流行播散。由此可見(jiàn),我院產(chǎn)ESBL菌株監(jiān)控情況良好,但仍有較高的檢出率,依然是醫(yī)院感染防控工作的重點(diǎn),需嚴(yán)密監(jiān)控產(chǎn)ESBL菌株的流行趨勢(shì),謹(jǐn)防進(jìn)一步流行、暴發(fā)。

本研究還發(fā)現(xiàn),我院2020年產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae耐藥情況與2019～2020年全國(guó)產(chǎn)ESBLE.coli和產(chǎn)ESBLK.pneumoniae的耐藥情況相似[18],對(duì)四環(huán)素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢吡肟耐藥率較高,分別是85.5%/83.8%、87.1%/94.4%、85.5%/75.7%、80.6%/89.2%。我院2020年產(chǎn)ESBLE.coli對(duì)氨曲南(59.7%)、頭孢他啶(37.9%)的耐藥率低于全國(guó)水平(69.9%,44.4%)[18],對(duì)阿米卡星(4.0%)、亞胺培南(1.6%)、美羅培南(1.6%)的耐藥率雖然稍高于全國(guó)水平(2.2%、0%、0%)[18],但仍處于較低水平。我院2020年產(chǎn)ESBLK.pneumoniae對(duì)阿米卡星、亞胺培南、美羅培南的耐藥情況分別為(8.1%、0%、0%),均低于全國(guó)水平(9.1%、9.1%、9.1%)[18]。我院產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae對(duì)碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南等)耐藥率均較低,這可能與我院對(duì)碳青霉烯類藥物管理相對(duì)嚴(yán)格,藥物暴露較少有關(guān)。但我院2021年產(chǎn)ESBLE.coli與產(chǎn)ESBLK.pneumoniae對(duì)阿米卡星、亞胺培南、美羅培南的耐藥率較2020年均有所上升。由于耐碳青霉烯類藥物K.pneumoniae所致感染可選治療藥物有限,而我院該類耐藥菌株檢出率呈緩慢上升趨勢(shì),說(shuō)明醫(yī)院感染管理相關(guān)科室應(yīng)高度重視,進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物合理應(yīng)用的管理,減少碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物的過(guò)度使用,并做好耐藥菌醫(yī)院感染控制工作,以遏制其流行與播散。這將是我院感染監(jiān)控與耐藥監(jiān)控工作的重中之重。

綜上所述,2016年至2021年我院腫瘤患者產(chǎn)ESBLE.coli檢出率呈明顯下降趨勢(shì),產(chǎn)ESBLK.pneumoniae控制情況良好,二者對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥率均較低,但對(duì)阿米卡星、亞胺培南、美羅培南的耐藥率有升高趨勢(shì),應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)控。本研究是基于腫瘤患者的單中心臨床微生物檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的回顧性研究,細(xì)菌的基因型和同源性等均有待進(jìn)一步研究。腫瘤患者免疫系統(tǒng)受損,感染風(fēng)險(xiǎn)高,而我院的產(chǎn)ESBL菌株仍較常見(jiàn),因此在治療時(shí),當(dāng)考慮腸桿菌科細(xì)菌感染時(shí),需進(jìn)一步評(píng)估其相關(guān)危險(xiǎn)因素。感染產(chǎn)ESBL菌株后,可選用抗菌藥物種類有限,對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥的產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)后,細(xì)菌耐藥形勢(shì)更加嚴(yán)峻。臨床醫(yī)生應(yīng)減少盲目的經(jīng)驗(yàn)性用藥,加強(qiáng)院內(nèi)感染防控,規(guī)范早期預(yù)防,了解細(xì)菌耐藥情況,根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物,以延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。