β-內(nèi)酰胺水合物晶體藥物

摘要：β-內(nèi)酰胺抗生素水合物作為一類重要的晶體藥物在藥物研發(fā)中被廣泛關(guān)注。在β-內(nèi)酰胺水合物晶體藥物中，結(jié)構(gòu)相似的藥物具有相似的分子構(gòu)型，但其可以和水分子相互作用組成不同的晶胞結(jié)構(gòu)，形成不同的水合物晶體。晶體中的水分子與藥物分子通過氫鍵、配位鍵等形成較強(qiáng)的相互作用，表現(xiàn)為典型的化學(xué)計(jì)量特征，通常在維系晶格的穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用；而與藥物分子作用相對較弱的結(jié)晶水，表現(xiàn)為非化學(xué)計(jì)量特征，通常主要作用是維系水合物晶體的穩(wěn)定性。選擇適宜的結(jié)晶工藝、優(yōu)化過程控制條件是得到穩(wěn)定晶體藥物的關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞：β-內(nèi)酰胺抗生素；晶體藥物；藥物水合物；特性

中圖分類號：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract As an important part of crystalline drugs， the β-lactam antibiotic hydrate has drawn much attention in drug research and development. Among the crystalline drugs of β-lactam hydrate， the β-lactams with similar structure may have similar molecular configurations， but they can interact with water molecules to form different crystal cells so that to form different hydrate crystals. Parts of the water molecules in crystals demonstrate strong interactions with drug molecules through hydrogen bonds and coordination bonds， which show typical stoichiometric characteristics， and usually play a major role in keeping the stability of the lattice. The other parts of the water molecules， which usually are non-stoichiometric hydrates with relatively weak interaction to drug molecules， play the role in maintaining the stability of hydrate crystals. In order to continually get stable crystalline drugs in manufacture， an appropriate crystallization process and good controlled conditions are important.

Key words β -lactam antibiotics; Crystalline drugs; Drug hydrates; Characteristicss

β-內(nèi)酰胺抗生素常以多晶型晶體藥物的形式存在，而β-內(nèi)酰胺抗生素水合物作為其中的一類重要的結(jié)構(gòu)，在藥物的研發(fā)中被廣泛關(guān)注。本文從藥物-水分子的相互作用角度，探討晶胞中β-內(nèi)酰胺抗生素與結(jié)晶水分子的相互作用形式及對其穩(wěn)定性的影響，從理論上為β-內(nèi)酰胺抗生素水合物晶體藥物的開發(fā)與評價(jià)提供幫助。

1 藥物水合物分類

藥物水合物在β-內(nèi)酰胺抗生素晶體藥物中廣泛存在，多種青霉素如阿莫西林、氨芐西林，頭孢菌素如頭孢唑林鈉、頭孢曲松鈉、頭孢米諾鈉等均可形成穩(wěn)定的水合物晶體。晶體水合物按水分子在晶格中的排列方式可分為3類[1]。第一類：孤立位點(diǎn)水合物（isolated site hydrates），即水分子在晶體中分散于化合物分子之間，彼此之間不接觸，如頭孢拉定二水合物。第二類：通道水合物（channel hydrates），即水分子位于晶體形成的通道結(jié)構(gòu)中，晶格中水分子沿晶軸方向與相鄰單元的水分子相伴，如氨芐西林三水合物。該類水合物根據(jù)通道的特點(diǎn)可被進(jìn)一步分為可擴(kuò)展通道水合物（expanded-channel hydrates）和平面水合物（planar hydrates），前者，受環(huán)境的影響，晶體發(fā)生水合/脫水作用時(shí)，可導(dǎo)致晶格結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展或收縮，如色甘酸鈉；后者，水分子被定位于二維平面內(nèi)，如布洛芬鈉。第三類：離子水合物（ion-associated hydrates），即金屬離子與水的配位結(jié)合，如鈣素鈣。根據(jù)水合物晶體中水分子的穩(wěn)定性，藥物水合物又被分為化學(xué)計(jì)量水合物和非化學(xué)計(jì)量水合物[2]?；瘜W(xué)計(jì)量水合物（stoichiometric hydrates） 是指分子中具有明確水分含量的晶體化合物。化學(xué)計(jì)量水合物晶體的結(jié)構(gòu)與無水物或其他水合物的晶體結(jié)構(gòu)不同，其等溫吸附曲線呈階梯狀，水合/脫水轉(zhuǎn)變壓力是溫度的函數(shù)。非化學(xué)計(jì)量水合物（non-stoichiometric hydrates）是指晶格結(jié)構(gòu)中的水分子在一定范圍內(nèi)可連續(xù)變化但晶體結(jié)構(gòu)無明顯變化的水合物；伴隨著水分子的變化，非化學(xué)計(jì)量水合物晶格的各向異性（anisotropy）也會發(fā)生一些改變；當(dāng)晶格中所有的水分子均解吸附后，其水合物晶體的結(jié)晶度通常會降低。非化學(xué)計(jì)量水合物晶體的等溫吸附曲線可以分為I、Ⅱ、Ⅲ或V型（圖1）。

對含有多個(gè)結(jié)晶水的β-內(nèi)酰胺水合物晶體，其中，可能部分結(jié)晶水表現(xiàn)出化學(xué)計(jì)量特征，另一部分結(jié)晶水則表現(xiàn)為非化學(xué)計(jì)量特征。如頭孢唑林鈉五水合物，單晶X射線衍射分析揭示[3-4]，在晶態(tài)下一個(gè)不對稱單位中含有2個(gè)構(gòu)型相同的頭孢唑林分子、5.4～10個(gè)水分子（10個(gè)位置）和1個(gè)鈉離子；頭孢唑林分子排列形成一個(gè)隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之內(nèi)；鈉離子分別與2個(gè)頭孢唑林分子中的N5（N5'）及OW1， OW2， OW2a和OW3 4個(gè)水分子形成6配位的六角雙錐體，水分子具有明顯的化學(xué)計(jì)量特征，并在維持水合物晶體的穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用；其余的水分子則存在位置無序，實(shí)際晶體中水分子在每個(gè)位點(diǎn)的占有率在0.9～0.1之間波動，呈典型的非化學(xué)計(jì)量特征，這部分水分子對維系水合物晶體的穩(wěn)定性作用相對較弱。

2 β-內(nèi)酰胺抗生素水合物中水分子的特性

水合物中的水分子與氧原子和氮原子形成氫鍵是最常存在形式。對劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中3315種水合物晶體的分析表明，水合物中按氫鍵形成的方式，可分為8種不同的配位方式（圖2）：最簡單的形式是一個(gè)水分子僅形成一個(gè)氫鍵，水分子的氫原子作為質(zhì)子供體（方式1）或氧原子作為質(zhì)子受體（方式3）；最復(fù)雜的形式是水分子和相鄰的分子之間形成4個(gè)氫鍵（方式6）；最常見的情況是水分子與相鄰的分子形成3個(gè)氫鍵（方式5）[5]。

對劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中β-內(nèi)酰胺水合物晶體的分析表明，β-內(nèi)酰胺水合物中最常見的氫鍵形式是方式2（水分子作為質(zhì)子供體形成兩個(gè)氫鍵）、方式5和方式6，在后兩種方式中，水分子中的氫原子作為質(zhì)子供體，氧原子作為質(zhì)子受體，分別形成3個(gè)氫鍵和4個(gè)氫鍵[6]。如青霉素V衍生物（編號：TICPEA）[7]，一個(gè)水分子通過兩個(gè)氫鍵（S=O┄H和C=O┄H）與兩分子化合物橋接（圖3a）；單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物（編號：OBIVUQ）[8]，兩分子化合物通過2個(gè)C=O┄H氫鍵與二個(gè)水分子橋接，且該水分子的氧原子與相鄰的水分子同時(shí)形成O—H┄O氫鍵（圖3b）；而阿莫西林三水合物（編號：AMOXCT10）[9]，一個(gè)水分子分別通過兩對C=O┄H和O—H┄O氫鍵與兩分子的阿莫西林和兩個(gè)水分子通過四個(gè)氫鍵形成網(wǎng)格結(jié)構(gòu)（圖3c）。

β-內(nèi)酰胺抗生素分子在水溶液中極易被水解， β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)與水分子之間存在明顯的化學(xué)不兼容性，分子在結(jié)晶過程中是如何保證水合物晶體具有良好的固態(tài)穩(wěn)定性？對32個(gè)β-內(nèi)酰胺水合物晶體的分析表明，26個(gè)晶體水合物中的水分子同時(shí)作為質(zhì)子供體和受體，通過多個(gè)氫鍵與化合物分子緊密結(jié)合，因而很難與β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生水解反應(yīng)，而主要發(fā)揮穩(wěn)定晶格之作用[6]。此外，根據(jù)拓?fù)浠瘜W(xué)假說，固態(tài)反應(yīng)中，反應(yīng)分子彼此間的充分接近是觸發(fā)反應(yīng)的關(guān)鍵，而少數(shù)原子或分子的運(yùn)動即能觸發(fā)反應(yīng)。晶體中相鄰分子之間可形成剛性的三維空腔，反應(yīng)一旦被起始，剛性的三維空腔結(jié)構(gòu)將發(fā)生瓦解。水分子對β-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)為親核（堿性條件）/親電（酸性條件）攻擊反應(yīng)，水分子與羰基的反應(yīng)距離通常應(yīng)小于3A° [10]。然而，在劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺水合物中的水分子與反應(yīng)中心的距離大于5 A°，距離在4–5 A °之間的水合物晶體有16個(gè)，距離在3–4 A °之間的水合物晶體有20個(gè)，僅在頭孢羥氨芐一水合物中水分子與β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的距離約為3 A°，滿足水解β-內(nèi)酰胺環(huán)的要求（圖3）[6]；即大多數(shù)β-內(nèi)酰胺抗生素水合物晶體中的水分子遠(yuǎn)離反應(yīng)中心，不利于水解反應(yīng)的發(fā)生。

比較頭孢羥氨芐一水合物與其無定型產(chǎn)品的固態(tài)穩(wěn)定性，水合物晶體依然較無定型產(chǎn)品更穩(wěn)定[11]。對其合理的解釋是頭孢羥氨芐被水解開環(huán)后，由于形成水解產(chǎn)物最穩(wěn)定構(gòu)型所需要的原子分布空間大于頭孢羥氨芐一水合物的晶格空間，因而水解反應(yīng)需要獲取更大的能量才能發(fā)生，而這種物理屏障有利于水解反應(yīng)向逆反應(yīng)方向發(fā)生（重新形成β-內(nèi)酰胺環(huán)）[6]。即晶體提供的物理屏障作用可能是頭孢氨芐一水化物穩(wěn)定性的一個(gè)重要因素。

3 β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)對水合物晶體的影響

氨芐西林與阿莫西林的結(jié)構(gòu)相似，二者均可形成不同的水合物晶體，且三水合物均為常見的藥用晶型。氨芐西林的多晶型特性如無定型、無水物和三水合物（三水合物還可以分為晶型I和晶型Ⅱ）均已被廣泛研究[12]。單晶分析也已經(jīng)揭示出氨芐西林無水物、氨芐西林三水物 [13]和阿莫西林三水合物晶體的基本特征[9]。氨芐西林和阿莫西林在晶體中均以兩性離子的形式存在；在無水物和三水合物晶體中氨芐西林的分子排列完全不同；而阿莫西林三水合物與氨芐西林三水合物的晶體結(jié)構(gòu)非常相似（圖4）。

頭孢氨芐、頭孢克洛和頭孢拉定的結(jié)構(gòu)相似，它們也均可以形成不同晶型的水合物晶體，如一水合物、二水合物等。對其單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析與比較，發(fā)現(xiàn)頭孢拉定二水合物與頭孢克洛二水合物的晶體結(jié)構(gòu)非常相似，與頭孢氨芐二水合物的晶體結(jié)構(gòu)相差卻較大，而與頭孢氨芐一水合物的晶體結(jié)構(gòu)相似[14]。上述結(jié)果提示，結(jié)構(gòu)相似的藥物，在晶體中具有相似的分子構(gòu)型；其可以形成晶胞結(jié)構(gòu)（空間群）相同的水合物晶體，也可以形成分子組成不同的晶胞結(jié)構(gòu)，得到不同的水合物晶體。

探討水合物晶體在晶格骨架不變時(shí)，形成不同水合物的關(guān)鍵影響因素。由阿維巴坦鈉晶型B（無水物）固態(tài)樣品在不同溫度、不同水活度的水-正丙醇混合溶液中。臨界水活度（aw）和溫度對水合作用的影響可見，隨著溫度的升高，aw逐漸增大（圖5a），表明晶型B的水合難度增大。水合過程中不同晶型的熱力學(xué)穩(wěn)定范圍如圖5b所示。以288.15 K為例，當(dāng)水活度（aw）≤0.1374時(shí)，晶型B（無水合物）是平衡狀態(tài)的唯一相（最穩(wěn)定的形式）；隨著水活度的增加，晶型A（一水合物）出現(xiàn)，當(dāng)水活度（aw）在0.1374～0.2374之間時(shí)，晶型A成為平衡狀態(tài)的唯一相；當(dāng)aw≥0.2374時(shí)，晶型E（二水合物）成為最穩(wěn)定的形式。因此，晶型A和晶型E的臨界水活度分別為0.1374和0.2374。該結(jié)果提示，對可形成不同水合物晶體的藥物，當(dāng)水合物晶體的晶格骨架相同時(shí)，aw是決定最終形成何在水合物晶體的關(guān)鍵因素[15]。

4 β-內(nèi)酰胺水合物的脫水特性

藥物水合物晶體脫水是其基本的屬性之一。利用晶體中水分子的分子間相互作用可以預(yù)測晶體水合物的脫水能力，進(jìn)而評價(jià)晶型藥物的穩(wěn)定性等特性。通常采用TG試驗(yàn)中的脫水溫度評價(jià)晶格中水分子結(jié)合的緊密程度，但由于其他動力學(xué)因素如分子間相互作用、藥物分子-水的摩爾比等也會影響水合物的脫水行為，因而，采用差示掃描量熱法（DSC）計(jì)算水合物的脫水活化能（Ea）是較理想的預(yù)測方法。利用水合物的脫水/水合活化能結(jié)合脫水后藥物的再水合行為，可以將藥物水合物分為3類（圖6）[16]：屬于第一類的β-內(nèi)酰胺藥物水合物有美羅培南三水合物、哌拉西林一水合物等，該類水合物脫水的Ea為67～91 kJ/mol，脫水后RH增加時(shí)容易再水合恢復(fù)成原來的水合物；屬于第二類的有阿莫西林三水合物、頭孢米諾鈉七水合物等，第二類水合物脫水的Ea值也較低（64～81 kJ/mol），但脫水后晶體的晶格結(jié)構(gòu)被破壞，形成非晶態(tài)相，當(dāng)RH再升高時(shí)，非晶態(tài)相不能重新水合形成水合物；屬于第三類的有他唑巴坦水合物、半水合物等，其脫水的Ea值為157～173 kJ/mol，當(dāng)RH再增加時(shí)，不能再水合恢復(fù)到原來的形態(tài)，而是重新結(jié)晶成新的無水物晶體。

利用上述分類結(jié)果進(jìn)一步解釋β-內(nèi)酰胺藥物水合物的晶體穩(wěn)定性。第一類水合物，藥物分子通常排列成通道結(jié)構(gòu)，如美羅培南三水合物沿c軸形成通道（圖7a），哌拉西林一水合物沿b軸形成通道，水分子填充在空腔之內(nèi)（圖7b），因而很容易被去除，且失水后晶格結(jié)構(gòu)基本未發(fā)生改變，因而易發(fā)生再水合作用；第二類水合物如阿莫西林三水合物，其結(jié)晶水在晶格中沿ac軸在藥物分子之間分布，形成層狀水結(jié)構(gòu)，層間氫鍵對晶格的形成和穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用，去除水分子將會導(dǎo)致部分晶格結(jié)構(gòu)不可逆的坍塌（圖7c～d），如阿莫西林三水合物失水過程中伴隨著晶格結(jié)構(gòu)的坍塌，使得其側(cè)鏈氨基更容易與另一分子的β-內(nèi)酰胺環(huán)接觸，繼而發(fā)生親核反應(yīng)形成二聚體[17]；第三類水合物如他唑巴坦水合物，水分子通過氫鍵與藥物分子緊密連接構(gòu)成晶胞的基本結(jié)構(gòu)，因而水分子不僅不易丟失，且失水后晶格結(jié)構(gòu)完全被摧毀，因而無法通過簡單的吸水作用再恢復(fù)。

5 晶體中水分子的排列對水合物晶體特性的影響

頭孢他啶五水合物晶體晶胞中含有4個(gè)頭孢他啶分子和20個(gè)水分子；水分子與頭孢他啶以氫鍵聯(lián)系， 4個(gè)水分子彼此之間形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，晶態(tài)下分子以氫鍵和范德華作用力維系其在空間的穩(wěn)定排列[18-19]。在不同的單晶結(jié)構(gòu)中，5個(gè)結(jié)晶水分子中有2個(gè)分子（O1W和O3W）的H原子空間伸展方向不同，圖8a結(jié)構(gòu)中O1W中H原子方向朝前，O3W中的H原子方向朝左；圖8b結(jié)構(gòu)中兩者的方向均朝向右側(cè)。頭孢他啶分子骨架由3位側(cè)鏈的吡啶環(huán)（A）、頭孢菌素母核（六元雜環(huán)（B）為椅式結(jié)構(gòu)，四元β-內(nèi)酰胺環(huán)（C）為平面結(jié)構(gòu)）和7位側(cè)鏈的五元噻唑環(huán)（D）組成。如果O1W和O3W中的H原子空間取向不同，將可能影響其形成氫鍵的能力。對不同結(jié)晶條件下得到的頭孢他啶五水合物的粉末X-衍射圖譜分析表明（圖8c），其中圖譜1和圖譜4與圖8b單晶結(jié)構(gòu)模擬的粉末X-衍射圖譜更相近，進(jìn)一步說明頭孢他啶五水合物晶格中水分子的取向可以明顯改變其晶體的特性。

頭孢替唑鈉在不同結(jié)晶條件下可形成晶型I和晶型Ⅱ兩種不同的一水合物晶體，二者具有不同的粉末X-射線衍射圖譜[20]。TG分析揭示，晶型I中的水分子在110℃～160℃附近丟失，而晶型Ⅱ中的水分子則在35℃～117℃附近丟失，表現(xiàn)出不同的穩(wěn)定性；DSC分析提示，結(jié)晶水失去后晶體的晶格結(jié)構(gòu)依然相對完整[20]；變溫紅外技術(shù)揭示，晶型I中的水分子不具有明顯的氫鍵特征，在動態(tài)水分吸附（DVS）實(shí)驗(yàn)中隨環(huán)境濕度的變化均勻丟失；而晶型Ⅱ中的水分子則存在明顯的氫鍵特征，因而呈“斷崖式”丟失（未發(fā)表資料）。

頭孢氨芐可形成二水合物、一水合物、半水合物和水合物等不同的水合物晶體。不同頭孢氨芐水合物晶體具有不同的失水特性：二水合物、一水合物、半水合物和水合物（水分子在晶格中數(shù)目不確定）、無定型（含相當(dāng)于2分子的非結(jié)晶水）的失水溫度（dehydration point，Dp）分別為25℃、39℃、28℃、45℃和13℃；頭孢氨芐一水合物晶體中的結(jié)晶水分子相對更穩(wěn)定；而水合物晶體中的水分子表現(xiàn)出非化學(xué)計(jì)量水合物特性，在晶格中較不穩(wěn)定，容易脫水或吸水[21]。二水合物晶體在40℃失水可轉(zhuǎn)變成一水合物；而一水合物晶體需在130℃失水才能轉(zhuǎn)變成半水合物[21]。單晶分析揭示，頭孢氨芐二水合物和一水合物晶體均屬于單斜晶系，空間群為C2，每一晶胞中均含有12個(gè)頭孢氨芐分子；晶體中頭孢氨芐分子均呈兩性離子，分子構(gòu)型相近，分子排列方式也相似，但由于分子組成的不同，二者的粉末X-衍射圖譜明顯不同[22]。在頭孢氨芐一水合物晶體中，分子排列成平面結(jié)構(gòu)，層間由氫鍵連接，并依靠范德華力維持穩(wěn)定性；不一個(gè)對稱單元結(jié)構(gòu)中，3個(gè)水分子的6個(gè)質(zhì)子中的5個(gè)在O–H…O氫鍵中作為質(zhì)子供體[22]。而在頭孢氨芐二水合物晶體中，3個(gè)頭孢氨芐分子與5.72個(gè)水分子通過10個(gè)結(jié)合位點(diǎn)形成不對稱結(jié)構(gòu)，其中頭孢氨芐分子的構(gòu)型幾乎相同，僅其中一個(gè)分子的酰胺骨架扭轉(zhuǎn)角度[O-C-C-N（H3）]具有一定的靈活性[14]。

上述結(jié)果提示，β-內(nèi)酰胺水合物晶體中的水分子在晶胞中的排列及與藥物分子相互作用的差異，不僅可以得到不同的粉末X-射線衍射圖譜，且可使得結(jié)晶水表現(xiàn)出完全不同的脫水特性，進(jìn)而影響水合物晶體的特性。

6 影響β-內(nèi)酰胺水合物穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素

阿維巴坦鈉可以形成二水合物（晶型E）、一水合物（晶型A）和兩種無水物（晶型B和晶型D）晶體，四種晶體的粉末X-衍射特征不同[15]。采用TG結(jié)合DSC探討水分子對晶體穩(wěn)定性的影響。在TG圖譜中，晶型B和晶型D（無水物）分別在510 K和502 K處分解，提示晶型B的晶格結(jié)構(gòu)較晶型D對熱更穩(wěn)定。晶型A（一水合物）在溫度378～389 K范圍丟失結(jié)晶水，在510 K時(shí)樣品分解；晶型E（二水合物）在359～372 K丟失通過氫鍵與阿維巴坦相連接的水分子[H2O（1）]，在375～391 K范圍丟失與Na+離子配位結(jié)合的水分子[H2O（2）]，在約509 K時(shí)分解，分解溫度與晶型A和晶型B相似。進(jìn)一步采用動態(tài)水分吸附（DVS）實(shí)驗(yàn)分析阿維巴坦鈉不同晶型的吸水/脫水特性，并通過粉末-X-衍射（PXRD）試驗(yàn)對晶型的轉(zhuǎn)變進(jìn)行確證（圖9）。晶型A（一水合物）吸水可直接形成二水合物（晶型E）；晶型B（無水物）吸水首先形成晶型A，持續(xù)吸水形成二水合物（晶型E）；但晶型D（無水物）的水合特性與晶型B不同，吸收水分后直接轉(zhuǎn)化成二水合物（晶型E）。上述結(jié)果提示，當(dāng)結(jié)晶水分子未與藥物分子通過氫鍵緊密連接成為晶胞的基本結(jié)構(gòu)時(shí)，藥物分子間的相互作用決定了晶體晶格的熱穩(wěn)定性；而水合物晶體中的配位鍵和豐富的氫鍵相互作用主要維系水合物晶體的穩(wěn)定性。

頭孢唑林鈉亦可形成晶型α（含5分子結(jié)晶水）、晶型β（含3/2分子結(jié)晶水）等不同水合物晶體[23]。利用粉末X-衍射技術(shù)探討頭孢唑林鈉水合物的晶型轉(zhuǎn)化過程[24]：無定型頭孢唑林鈉吸水，不形成β-晶體直接形成α-頭孢唑林鈉水合物；在較高的環(huán)境溫度（60℃）和相對濕度（45%～75%）條件下，α-晶體脫水后可形成β-頭孢唑林鈉水合物，提示脫水過程中原有的晶格破壞，并形成了新的晶格；但在溫和條件下（室溫、干燥器中），α-晶體脫水后樣品的粉末X-衍射圖譜呈無定形特性，但在偏高顯微鏡下仍呈雙折射與消光位現(xiàn)象（殘留有部分晶格結(jié)構(gòu)），提示部分具有非化學(xué)計(jì)量特征的水分子丟失后，晶胞中由頭孢唑林分子組成的基本骨架結(jié)構(gòu)并未完全消失。該現(xiàn)象提示，對含有多個(gè)結(jié)晶水的水合物晶體，可能僅其中的部分結(jié)晶水在維系水合物晶體的晶格穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用，另一部分結(jié)晶水則主要維系水合物晶體的穩(wěn)定性。

7 總結(jié)

β-內(nèi)酰胺抗生素水合物作為一類重要的晶體藥物，在藥物研發(fā)中已經(jīng)得到廣泛關(guān)注。雖然在晶體藥物中，結(jié)構(gòu)相似的β-內(nèi)酰胺抗生素具有相似的分子構(gòu)型，但其可以和水分子相互作用組成不同的晶胞結(jié)構(gòu)，形成不同的水合物晶體。

晶體藥物在結(jié)晶過程中還可能形成部分分子呈無序排列，處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)的無定形產(chǎn)物。無定型藥物β-內(nèi)酰胺水合物晶體通常較其無定型化合物更穩(wěn)定。如美羅培南三水合物的穩(wěn)定性隨其結(jié)晶度的增加而增加，與結(jié)晶度為20%（80%的樣品為無定型）的樣品相比，其穩(wěn)定性提高了約300倍（圖10）[25]。因而，選擇適宜的結(jié)晶工藝、優(yōu)化過程控制條件是得到穩(wěn)定晶體藥物的關(guān)鍵。此外，部分β-內(nèi)酰胺水合物晶體藥物，在制劑過程中的過度脫水，將導(dǎo)致晶格結(jié)構(gòu)的破壞，形成無定形粉末使得其穩(wěn)定性變差。

單晶X-衍射分析是揭示β-內(nèi)酰胺水合物晶體分子間相互作用的理想工具。β-內(nèi)酰胺水合物晶體中的水分子與藥物分子通過氫鍵、配位鍵等形成較強(qiáng)的相互作用，表現(xiàn)為典型的化學(xué)計(jì)量特征，在維系晶格的穩(wěn)定性中通常起關(guān)鍵作用；而與藥物分子作用相對較弱的結(jié)晶水，表現(xiàn)為非化學(xué)計(jì)量特征，通常的主要作用是維系水合物晶體的穩(wěn)定性。β-內(nèi)酰胺水合物晶體晶胞中水分子在的排列及與藥物分子相互作用的差異，可以表現(xiàn)為粉末X-射線衍射圖譜的不同，因而，粉末X-衍射分析是發(fā)現(xiàn)、評價(jià)/控制結(jié)晶工藝穩(wěn)定性的較理想方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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