舍格倫綜合征的危險(xiǎn)因素及診療研究進(jìn)展

余子琦 傅 強(qiáng)

舍格倫綜合征（Sj?gren syndrome，SS）又稱干燥綜合征，是一種常見慢性自身免疫性疾病，分為原發(fā)性（primary Sj?gren syndrome, pSS)和繼發(fā)性舍格倫綜合征(secondary Sj?gren syndrome, sSS）兩類。pSS 除外分泌腺受損外，不伴有其他自身免疫性疾病，sSS 外分泌腺受損同時(shí)常伴有其他結(jié)締組織疾病[1]。該綜合征主要以唾液腺、淚腺多發(fā)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所致眼干和口干為典型特征。迄今為止，SS 具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏特異性治療手段。本文將就SS 常見危險(xiǎn)因素及相關(guān)高效治療手段進(jìn)行綜述，以期為臨床SS 的預(yù)防、診斷和治療提供實(shí)用性參考。

一、舍格倫綜合征的診斷

Mariette 等研究表明，SS 的患病率總體為0.29～0.77%，老年人為3～4%，平均發(fā)病年齡在50歲以上[2,3]，初始癥狀出現(xiàn)至疾病確診其間隔約為6～10 年[4]。SS 經(jīng)常出現(xiàn)被忽視或誤診等情況[5]，因此，改進(jìn)診斷方法，提高早期診斷SS 能力具有重要臨床意義。Sj?gren 國(guó)際協(xié)作臨床聯(lián)盟提出的分類標(biāo)準(zhǔn)得到美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）批準(zhǔn)認(rèn)可，指出如果存在以下兩個(gè)或多個(gè)現(xiàn)，則可以確診為SS：①抗Ro/SSA 和/或抗La/SSB 陽性，或類風(fēng)濕因子（Rheumatoid factor，RF）陽性和抗核抗體（Anti-nuclear immune body，ANA）陽性。②小唾液腺活檢陽性，炎癥灶評(píng)分≥1/4mm2。③眼部染色評(píng)分（Ocular staining score，OSS）≥339 的干燥性角結(jié)膜炎。

隨著診斷技術(shù)發(fā)展，2016 年綜合了美歐共識(shí)小組（Us-european Consensus Group，AECG）和ACR標(biāo)準(zhǔn)的檢查條目及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的ACR/EULAR 標(biāo)準(zhǔn)[6]（表1）已成為被廣泛認(rèn)可及應(yīng)用的國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)[3]。

表1 ACR/EULAR 標(biāo)準(zhǔn)（2016）

二、SS 的危險(xiǎn)因素

SS 發(fā)病過程復(fù)雜多樣，涉及多種因素間相互作用?？诟膳c眼干等臨床癥狀對(duì)SS 患者日常生活的影響不可小覷[7]，因而，充分了解及掌握SS 常見危險(xiǎn)因素，將有利于SS 的有效預(yù)防和控制。

1.遺傳

盡管遺傳因素與SS 的發(fā)病關(guān)聯(lián)始終存在部分爭(zhēng)議，但近年來多項(xiàng)研究表明，在SS 患者體內(nèi)存在部分基因上調(diào)，而另外一部分基因下調(diào)情況[8]，也正是這些基因的表達(dá)水平變化，直接或間接地導(dǎo)致SS發(fā)生。

（1）基因

目前，多數(shù)相關(guān)研究聚焦于先天性和適應(yīng)性免疫相關(guān)蛋白的特定基因，如PT-PN22W 變體[6]或TNFAIP3 基因變體[1]。2016 年Vlachogiannis NI 等通過比較pSS 患者和對(duì)照組，證實(shí)了PTPN22W*變異能夠增加人群對(duì)pSS 的易感風(fēng)險(xiǎn)[6]。同年Johnsen 等研究顯示，在大多數(shù)pSS 相關(guān)MALT 淋巴瘤組織中由TNFAIP3 基因編碼的A20 蛋白表達(dá)量較低，表明pSS 患者淋巴瘤發(fā)生與編碼淋巴細(xì)胞中的蛋白A20的TNFAIP3 功能發(fā)生異常有關(guān)[1]。伴隨著現(xiàn)代基因領(lǐng)域研究技術(shù)高速發(fā)展，2019 年GSEA 利用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）篩選出在SS 患者中存在五個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)顯著增加，包括EIF2AK2、GBP1、PARP12、TDRD7 和PARP14，并 證 實(shí) 其 中EIF2AK2 或TDRD7 基因的高表達(dá)與SS 炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9]。

（2）遺傳易感性

研究表明，具有自身免疫性疾病的家族史的人群與普通人群相比,患SS 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8]，這說明遺傳易感性可能在SS 的疾病觸發(fā)階段中發(fā)揮作用。遺傳易感性與主要的組織相容性復(fù)合物Ⅱ類基因區(qū)域有關(guān)，尤其是HLA-DR 和HLA-DQ 等位基因（屬于MHCII 類基因組）。已有學(xué)者在高加索人、日本人和中國(guó)人等不同人群中發(fā)現(xiàn)HLA-DR 和HLA-DQ等位基因與SS 之間的強(qiáng)相關(guān)性[10]。

2.性激素

SS 的女性患病率顯著高于男性（10 倍），且更年期女性（40～50 歲）占多數(shù)。研究顯示，雌激素、二氫睪酮（Double Hydrogen Testosterone, DHT）、和硫酸脫 氫 表 雄 酮 （Dehydroepiandrosterone sulfate,DHEA-S）可能在SS 的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[11]。眾所周知，雌激素能特異性地保護(hù)分泌腺腺泡細(xì)胞免受凋亡，而絕經(jīng)和更年期缺乏雌激素會(huì)特異性地導(dǎo)致外分泌細(xì)胞凋亡增加。SaraS.McCoy 等通過研究證實(shí)，pSS 患者的雌激素暴露和累積月經(jīng)周期普遍較低，隨著雌激素暴露的增加，pSS 的風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)[12]。Mariette 等發(fā)現(xiàn)給予sSS 模型小鼠正常劑量的雌激素，能夠有效阻止唾液腺炎的發(fā)展[2]。隨著研究深入化，Nikolov 等在研究中發(fā)現(xiàn)女性絕經(jīng)期時(shí)DHT 和DHEA-S 分泌減少，他們推測(cè)SS 的發(fā)病可能與雌激素與雄激素比率的差異有關(guān)，因而，并不能單獨(dú)用雌激素水平因素來解釋SS[13]。

3.病毒

長(zhǎng)久以來，病毒感染被人們認(rèn)為是SS 的潛在致病誘因。當(dāng)有遺傳易感性且缺乏自身抗體的健康個(gè)體感染人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barrvirus，EBV）后，可分別激活獲得性免疫及先天性免疫[2]誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生SS。研究者通過小鼠的病毒起始因子動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞病毒感染導(dǎo)能夠致SS 樣癥狀的發(fā)展。除此之外，包括巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）、人類皰疹病毒-8、人類T 淋巴細(xì)胞病毒1 型（Human T-cell Lymphotropic Virus，HTLV-1）、丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、和柯薩奇病毒(Coxsackievirus，CV）等在內(nèi)的多種病毒均被認(rèn)為是SS 可能的環(huán)境誘因[14～16]。

三、治療

雖然局部應(yīng)用眼藥水及唾液替代品等方法可用于顯著緩解臨床SS 患者癥狀，但在個(gè)性化藥物和治療已成未來醫(yī)療重要趨勢(shì)的背景下，針對(duì)SS 的治療方案并非單一，目前在臨床中，多種治療方法顯示出良好的效果。

1.手術(shù)治療

據(jù)報(bào)道SS 患者中有5%到10%的患者，會(huì)在10到15 年隨訪中發(fā)展為SS 嚴(yán)重并發(fā)癥，即腫瘤樣病變。一般臨床上為防止后期出現(xiàn)霍奇金淋巴瘤或未分化癌等惡性腫瘤，給患者帶來嚴(yán)重后果，少數(shù)重癥患者會(huì)選擇施行局部腫塊切除術(shù)并連同腺體部分或全切除手術(shù)，并在術(shù)后定期復(fù)查。

2.藥物治療

目前在臨床實(shí)踐中，SS 以藥物治療作為主要治療方法。①擬膽堿藥：毛果蕓香堿和西維美林能夠增加唾液流速，后者聯(lián)合人工唾液在改善SS 口腔黏膜病損方面具有顯著臨床效果。②免疫制劑：免疫抑制劑中糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、羥氯喹、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤等藥物能夠顯著改善臨床SS 免疫炎癥反應(yīng)，且免疫調(diào)節(jié)劑消退素D1 也能夠通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞平衡緩解改善由SS 引起的炎癥組織損傷[19]。③非甾體抗炎藥：艾拉莫德聯(lián)合甲潑尼龍片、羥基氯喹、白芍總苷有助于改善pSS 老年患者免疫功能,臨床療效確切[20]。④毒蕈堿激動(dòng)劑：角鯊稀環(huán)氧化酶抑制劑，通過促進(jìn)外分泌腺分泌發(fā)揮功效。⑤單克隆抗體：利妥昔單抗、阿巴西普和貝利單抗也具有一定療效，是目前最有前景的SS 治療生物制劑[21]。⑥中藥制劑：六味地黃丸、干皂液、毛蕊異黃酮、白芍總苷等都具有較好療效，其中毛蕊異黃酮與雌激素具有類似保護(hù)作用[22]，可改善由雌激素缺乏而引發(fā)的SS 相關(guān)癥狀，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性。⑦其它：人造唾液、凝膠、口腔濕潤(rùn)劑、無糖口香糖等在SS 治療中發(fā)揮輔助作用。

3.干細(xì)胞治療

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）具有自我更新、多向分化潛能及免疫調(diào)節(jié)特性，已開拓了SS 治療新興領(lǐng)域，但系統(tǒng)性地輸入MSCs 難以高效精確到達(dá)患者病灶處[23]。MSCs 來源的外泌體（Mesenchymal stem cell -exosomes, MSC-Exos）是由MSCs 分泌的納米級(jí)細(xì)胞外囊泡亞型，可在多數(shù)體液中找到，具有穩(wěn)定性高、毒性及免疫原性弱、半衰期長(zhǎng)和能穿透血腦屏障等優(yōu)勢(shì)[24]，特別是在治療炎癥性疾病中能夠發(fā)揮強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)功能。2019 年Li 等人一項(xiàng)研究證明，在人類SS 模型中，使用來源于人臍帶MSC 的外泌體可有效緩解眼炎[25]。根尖牙乳頭干細(xì)胞（Stem cells from apical papilla，SCAP）提取于年輕恒牙根尖牙乳頭，具有體外擴(kuò)增能力強(qiáng)、來源充足、獲取無醫(yī)源性創(chuàng)傷等特點(diǎn)[26]。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SCAP 來源的外泌體（Exosomes derived from SCAP，SCAP-Exo），能夠顯著降低SS 小鼠外周血中Th17/CD4+T 細(xì)胞比例及IL-17A 表達(dá)水平[27]。盡管外泌體已在潛在的治療應(yīng)用中顯示出令人滿意的結(jié)果，但這些治療效果大多僅在實(shí)驗(yàn)階段觀察到，距離大規(guī)模臨床應(yīng)用依舊任重而道遠(yuǎn)。

4.基因治療

近年來，基因治療在疾病治療領(lǐng)域大放異彩，不僅可用于恢復(fù)SS 患者受損的唾液腺功能，甚至可用于唾液腺再造。通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)將人類水通道蛋白導(dǎo)入唾液腺組織中，能夠一定程度上發(fā)揮修復(fù)唾液腺組織的功效。通過組織工程技術(shù)有望在未來創(chuàng)造出具有分泌功能的唾液腺結(jié)構(gòu)[28]，用于進(jìn)行唾液腺替代。這種唾液腺由分化的唾液上皮細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能夠分化形成功能單位，產(chǎn)生唾液并將其輸送到口腔[29]，對(duì)于改善眾多唾液分泌功能障礙SS患者的生活質(zhì)量無疑具有突破性及永久性治療意義。

5.患者日常護(hù)理

多數(shù)SS 患者基本依賴于牙科、眼科醫(yī)生和風(fēng)濕內(nèi)科專家的聯(lián)合治療，但并未得到妥善干預(yù)[30]，部分是由于患者缺乏良好的依從性，不能維護(hù)自身良好口腔健康及配合醫(yī)師治療手段。SS 患者唾液腺分泌下降會(huì)導(dǎo)致齲齒、牙結(jié)石、口腔粘膜炎或牙齦病甚至癌變的發(fā)生，從而加速病情惡化，因此，指導(dǎo)患者掌握口腔保健知識(shí)將是SS 治療的重要基礎(chǔ)?？谇会t(yī)生應(yīng)叮囑患者定期接受口腔檢查及關(guān)預(yù)防性治療，以控制菌斑，保持良好的口腔衛(wèi)生[31]。同時(shí)指導(dǎo)患者避免接觸刺激口腔組織如干性藥物、咖啡因、吸煙和酒精等物質(zhì)。此外，患者可通過定期喝水及使用毛果蕓香堿漱口液以幫助潤(rùn)滑口腔組織，增加唾液流量，緩解唾液分泌不足體征及癥狀，也有助于平衡口腔pH 值，降低猛性齲、鵝口瘡等疾病風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)注意提醒患者切勿過量飲水，以防營(yíng)養(yǎng)丟失或電解質(zhì)失衡。

綜上所述，SS 的發(fā)病受到多重因素的影響及驅(qū)動(dòng)，主要包括遺傳、性激素、病毒感染等。臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解SS 的癥狀和體征以及潛在發(fā)病機(jī)制，以盡可能做到早期和準(zhǔn)確診斷。近年來，通過建立動(dòng)物模型進(jìn)一步探究SS 確切發(fā)病機(jī)制，SS 有望在未來得到更為有效的預(yù)防及治療，以達(dá)到提高患者口腔健康及生活質(zhì)量的首要臨床診療目標(biāo)。