基于SEER數(shù)據(jù)庫對5634例唾液腺腺樣囊性癌患者生存預(yù)測模型的構(gòu)建

劉 英 李晨曦 方 昌 劉 慧 龔忠誠

唾液腺腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma,ACC）是一種生長緩慢但侵襲性高的惡性腫瘤，起源于外分泌腺，占頭頸部惡性腫瘤的比例不到1%，主要累及腮腺等大唾液腺，較少發(fā)生在淚腺或分布于鼻竇、氣管、以及其他呼吸道部位的小唾液腺[1，2]。根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)庫[3][美國國家癌癥研究所監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫/The Surveillance, Epidemiology,and EndResults(SEER) Program of the National Cancer Institute (NCI)]發(fā)現(xiàn)ACC 發(fā)病率為每年每10萬人中0.5～2.5 人，且具有較高復(fù)發(fā)傾向和延遲遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生[4,5]。眾所周知，ACC 的臨床病程較長，且復(fù)發(fā)后，患者仍可存活數(shù)年[6,7]，然而，對ACC 的病因構(gòu)成與總體預(yù)后趨勢了解甚少。

通過評估SEER 數(shù)據(jù)庫，分析解構(gòu)其中大規(guī)模ACC 患者流行病學(xué)特征、治療相關(guān)結(jié)果及預(yù)后因素，優(yōu)化疾病風(fēng)險(xiǎn)分層并進(jìn)行預(yù)后分析，為我國ACC 患者選擇臨床治療方案提供科學(xué)合理的依據(jù)，最終以期彌合大數(shù)據(jù)調(diào)查這一研究差距。

材料和方法

1.樣本選擇和研究設(shè)計(jì)：從SEER 數(shù)據(jù)庫中提取自2010 年至2017 年注冊的8283 例ACC 患者的數(shù)據(jù)。排除其中未成年數(shù)據(jù)（n＝11）、轉(zhuǎn)移未知和手術(shù)及放化療數(shù)據(jù)缺失（n＝2330）、其他變量（腫瘤大小、腫瘤分期等變量）缺失（n＝308），最終納入模型數(shù)據(jù)（n＝5634）。

2.研究變量：提取年齡、性別、種族、累及腺體、組織學(xué)形態(tài)、腫瘤TNM 分期、手術(shù)情況、化療及放療情況、腫瘤原發(fā)灶大小等可變定義信息在診斷時(shí)進(jìn)行編碼，并將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為結(jié)局變量。

對于種族，本研究將患者重新劃分為5 組：“西班牙裔”或“非西班牙裔白人”或“非西班牙裔黑人”或“非西班牙裔亞裔”或“其他人種”。原發(fā)腫瘤部位分為“腮腺”或“頜下腺”或“舌下腺”或“腭腺”。在本研究中，SEER 條目的所有信息都是免費(fèi)提供給公眾的，因此不需要醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

3.模型的構(gòu)造和驗(yàn)證：本研究根據(jù)“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”變量分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（n＝444）和非轉(zhuǎn)移組（n＝5190）。首先，使用模型內(nèi)部驗(yàn)證方法將數(shù)據(jù)集分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列（7:3），研究訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列之間的平衡問題；然后對訓(xùn)練隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行單變量logistic 回歸分析，將有意義變量納入多因素模型；最后，利用后向歸納法，以受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線和校準(zhǔn)曲線構(gòu)建最終確定預(yù)測模型。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法：所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 認(rèn)為檢驗(yàn)差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析過程均采用SAS9.4 統(tǒng)計(jì)分析軟件完成。采用Kaplan-Meier 法對可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單因素生存分析，比較生存結(jié)局。用R 語言編寫建立ACC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測模型。

描述性數(shù)據(jù)分析中，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）描述，非正態(tài)資料以中位數(shù)和四分位間距[M（Q1,Q3）]描述,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比[n（%）]描述。訓(xùn)練集和測試集均衡性分析中，有序多分類資料以例數(shù)和構(gòu)成比[n（%）]描述，組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)，無序分類資料以例數(shù)和構(gòu)成比[n（%）]描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。

結(jié) 果

1.研究樣本基線特征：SEER 數(shù)據(jù)庫中共計(jì)獲取自2010 年至2017 年診斷為ACC 的5634 例患者，根據(jù)模型內(nèi)部驗(yàn)證方法，將3943 例獲得資料隨機(jī)分配到訓(xùn)練集，1691 例隨機(jī)分配到驗(yàn)證集。兩組患者的研究變量信息見表1。

2.單因素Logistic 回歸分析：對訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明，相比于男性患者，女性患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.359倍；非西班牙裔白人患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是西班牙裔患者的1.659 倍；非西班牙裔黑人患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是西班牙裔患者的1.939 倍；患病部位中，相比于腮腺，累及頜下腺的ACC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.499 倍，累及舌下腺的ACC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.669倍，患病部位在腭腺的ACC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.604 倍；組織學(xué)形態(tài)中，管狀型ACC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低于實(shí)性型，而相比于實(shí)性型，腺性（篩狀）型發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.695 倍；臨床分期中，相比于Ⅰ期患者，Ⅱ期患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加了0.649 倍，Ⅲ期患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加了0.255 倍；未進(jìn)行過手術(shù)治療的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是進(jìn)行過手術(shù)治療患者的14.737 倍。詳見表2。

3.多因素Logistic 回歸分析：考慮到年齡為常見的重要影響因素，故將年齡和單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的性別、種族、原發(fā)部位累及腺體等變量納入多因素Logistic 回歸分析，采用后向歸納法，最終確定預(yù)測模型。

結(jié)果表明，相比于18~64 歲患者，年齡分組中≥80 歲患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.390倍；ACC 累及腺體中，相比于腮腺，原發(fā)于舌下腺的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少了0.695 倍；臨床分期中，相比于Ⅰ期患者，Ⅱ及Ⅲ期患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加；未進(jìn)行手術(shù)治療的ACC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是進(jìn)行過手術(shù)治療患者的14.548 倍。詳見表3。

表3 多因素Logistic 回歸模型

4.生存分析：結(jié)果顯示，性別、T 分期、N 分期、M分期、手術(shù)、化療是早期ACC 患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素，相應(yīng)各變量的生存曲線對比詳見圖1，（P＜0.001）。

圖1 生存曲線

5. 模型評價(jià)：預(yù)測模型在訓(xùn)練集和測試集的ROC 曲線如圖2 所示，訓(xùn)練集曲線下面積（area under curve, AUC）為0.851（0.829～0.873），測試集AUC 為0.849 （0.813～0.885），表明模型具備優(yōu)良的區(qū)分能力。模型校準(zhǔn)曲線如圖3 所示，由校準(zhǔn)曲線可知，該模型整體擬合度良好；模型具體參數(shù)如表4 所示。

圖2 訓(xùn)練集和測試集ROC 曲線

圖3 預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線

表4 模型參數(shù)結(jié)果

6.生存結(jié)果預(yù)后列線圖

多變量回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為獨(dú)立預(yù)后因素?；趌ogistic 回歸分析結(jié)果，納入特征變量，每個(gè)預(yù)測變量對應(yīng)最上方標(biāo)尺的分值，在相應(yīng)的“生存軸”上畫一條垂直線，以得到預(yù)測值。3 年和5 年生存結(jié)果如預(yù)后列線圖（圖4）所示，年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期等對預(yù)后的影響較大。

圖4 生存結(jié)果預(yù)后列線圖

討 論

本研究使用SEER 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析了ACC患者在最初診斷時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的頻率和總生存期，并建立ACC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測模型。在病例對照研究中，將不同變量納入多因素Logistic 回歸分析，并采用后向歸納法，最終確定預(yù)測模型。單變量和多變量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，年齡、性別、種族、原發(fā)腺體等自變量對ACC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生有一定影響，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了預(yù)測模型具有良好的判別能力。

手術(shù)是ACC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。研究發(fā)現(xiàn)ACC診斷后應(yīng)盡快進(jìn)行手術(shù)[8]。腫瘤對腺體侵蝕越小，對神經(jīng)功能的損害越小。雖然沒有大樣本數(shù)據(jù)支持，但許多系列研究表明ACC 切除的患者具有更好的生存和預(yù)后[8～10]。本研究表明，手術(shù)的發(fā)生是總生存期的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測因子。ACC 因其腫瘤浸潤性生長的特點(diǎn)，切除范圍難以確定，因此需術(shù)中行快速冰凍病理明確病灶邊界以決定手術(shù)范圍[11]。另外，ACC 具有特殊的神經(jīng)侵襲性，故在考慮處理臨近區(qū)域神經(jīng)時(shí)應(yīng)根據(jù)患者主觀意愿、術(shù)中所見及預(yù)后情況，慎重決定是否保留，尤其是術(shù)前神經(jīng)功能完整的患者[8，12]。

采用多因素Logistic 回歸分析確定ACC 診斷的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者具有以下因素時(shí)，更有可能在診斷時(shí)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：年齡、原發(fā)腺體、組織學(xué)形態(tài)。正如本研究所懷疑的，老年患者常伴有侵襲性更強(qiáng)的腫瘤，可導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，75%的老年患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，相比之下，10 年隨訪的老年患者的這一比例為15%，這表明ACC 患者迫切需要早期診斷和有效治療，以降低這些老年患者的極端死亡率[13，14]。此外，ACC 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床信息和生存率因原發(fā)腫瘤部位而異[15]。正如預(yù)期，腫瘤分期似乎是一個(gè)重要的生存預(yù)測因子，盡管無法在這個(gè)隊(duì)列中評估TNM 分期系統(tǒng)。此外，原發(fā)腺體部位似乎是局限性ACC 患者生存的一個(gè)重要預(yù)測因子，但對于病情更嚴(yán)重的患者則不那么重要[16，17]。

本研究根據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腺樣囊性癌患者TNM 分期呈現(xiàn)正相關(guān)。王張嵩[18]等人通過一項(xiàng)多變量分析證明淋巴結(jié)狀態(tài)是唾液腺ACC 患者總體生存的重要的獨(dú)立預(yù)測因素，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5 年、10 年總生存率分別為45.1%、13.7%，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5 年、10 年總生存率分別為82.1%、56.2%（P＜0.05）。黃擎等[19]發(fā)現(xiàn)在部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置遠(yuǎn)離原發(fā)病灶的病例，顯然直接浸潤或嗜神經(jīng)侵犯無法合理解釋，其可能通過脈管系統(tǒng)（通過淋巴道和/或血管轉(zhuǎn)移）遷移并定植于頸部淋巴結(jié)，并在其內(nèi)部增殖并最終突破淋巴結(jié)包膜浸潤至結(jié)外軟組織。另外，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腺樣囊性癌患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)之一，目前ACC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標(biāo)記物也成為研究的熱點(diǎn)。腫瘤能夠通過淋巴循環(huán)系統(tǒng)遷移至頸部淋巴結(jié)，在其內(nèi)部增殖并最終突破淋巴結(jié)包膜浸潤至結(jié)外軟組織。Fiedler M等[20]在一項(xiàng)多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)，腫瘤T 分期的級別越高其肝細(xì)胞生長因子受體、磷酸酶及緊張素同源蛋白異常均是預(yù)測淋巴轉(zhuǎn)移陽性的重要因子，相比之下，表皮生長因子受體的差異對預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)Zhu X 等[21]發(fā)現(xiàn)Pim-1 原癌基因與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期弱相關(guān)。其次，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中Pim-1 和FOXO3a、BCL-2 的表達(dá)呈顯著正相關(guān)性（P＜0.05）。

本研究通過SEER 數(shù)據(jù)庫收集了2010~2017 年5634 例ACC 病例,時(shí)間跨度大，范圍廣。確定年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、組織學(xué)形態(tài)、T 分期等獨(dú)立預(yù)測因子，將這些預(yù)測因子整合到列線圖模型中，準(zhǔn)確預(yù)測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。這些研究結(jié)果為ACC 在我國的流行病學(xué)特征分析提供了新的理論基礎(chǔ)，并加強(qiáng)了目前關(guān)于ACC 的觀點(diǎn)。然而，本研究未收集重要的臨床病理參數(shù)的信息，如全身治療、分子靶向治療和疾病進(jìn)展，因此潛在的殘余混淆可能會夸大結(jié)果。