多組學(xué)時(shí)代下的航天員健康風(fēng)險(xiǎn)研究

侯斐 姜偉

2022年11月30日，神舟十五號(hào)飛船搭載的三名航天員順利進(jìn)駐中國(guó)空間站，與神舟十四號(hào)乘組在太空成功會(huì)師，這是中國(guó)航天員首次“太空會(huì)師”，也是中國(guó)航天的又一個(gè)歷史性時(shí)刻。回顧中國(guó)載人航天的歷史，從1992年中國(guó)載人航天工程（921工程）正式實(shí)施以來(lái)，已成功發(fā)射了載人飛船、空間實(shí)驗(yàn)室，并建造了空間站。在此過(guò)程中，越來(lái)越多的航天員進(jìn)入太空，在軌駐留時(shí)間也從最初的20多個(gè)小時(shí)增加到現(xiàn)在的6個(gè)月，而在未來(lái)的火星探測(cè)中，航天員將在太空中駐留超過(guò)3年的時(shí)間。隨著航天員在太空飛行的時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，如何保障航天員的安全，減輕空間環(huán)境對(duì)航天員健康的危害已成為航天醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)之一。

太空飛行風(fēng)險(xiǎn)因素

人類(lèi)在進(jìn)行太空飛行時(shí)，會(huì)面臨諸多極端空間環(huán)境的挑戰(zhàn)，航天員的健康和安全會(huì)受到嚴(yán)重威脅。美國(guó)國(guó)家航空航天局（National Aeronautics and Space Administration， NASA）將人類(lèi)在太空飛行時(shí)面臨的風(fēng)險(xiǎn)因素歸為5類(lèi)：輻射、隔離和限制、與地球的距離、重力和惡劣封閉的環(huán)境[1]。

輻射

航天員在長(zhǎng)期太空飛行中所受到的輻射主要來(lái)自被地球磁場(chǎng)捕獲的粒子、太陽(yáng)高能粒子和宇宙射線(xiàn)。長(zhǎng)期的輻射會(huì)增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)、損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)、改變認(rèn)知功能等。目前，可以通過(guò)輻射探測(cè)器和輻射屏蔽材料來(lái)進(jìn)行輻射的檢測(cè)和防護(hù)。同時(shí)，研究人員也在積極研發(fā)防御輻射的藥物。

隔離和限制

航天員長(zhǎng)期工作和生活在狹小的空間內(nèi)，移動(dòng)受到限制，平時(shí)只能與航天員同伴進(jìn)行交流。而如果在國(guó)際空間站，還要面對(duì)來(lái)自不同國(guó)家、具有不同文化背景的航天員，這使得溝通交流更加困難，會(huì)承受難以想象的孤獨(dú)。長(zhǎng)期的隔離可能會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙、疲倦、情緒低落等不良后果。

與地球的距離

空間站軌道距離地球約400千米，而火星距離地球最遠(yuǎn)超過(guò)4億千米，通信延遲將達(dá)到20分鐘。在國(guó)際空間站，一旦出現(xiàn)緊急醫(yī)療事件，航天員可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)返回地球，貨運(yùn)飛船也會(huì)及時(shí)補(bǔ)給新鮮食物、醫(yī)療設(shè)備等。而一旦進(jìn)行深空探索，遙遠(yuǎn)的距離可能會(huì)使航天員面臨設(shè)備故障、醫(yī)療緊急情況等問(wèn)題時(shí)處于孤立無(wú)援的境地。

重力

在太空微重力環(huán)境下，人體會(huì)面臨骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、心血管功能失調(diào)、視力損傷等問(wèn)題。此外，重力場(chǎng)的改變對(duì)航天員也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了企鵝服、太空跑臺(tái)、太空自行車(chē)、拉力器等設(shè)備幫助航天員對(duì)抗失重，防治骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮。同時(shí)，航天員還可以通過(guò)服用一些藥物來(lái)防治骨丟失。

惡劣封閉的環(huán)境

航天器內(nèi)封閉的生態(tài)系統(tǒng)不利于航天員的健康。例如，噪聲水平的升高會(huì)導(dǎo)致航天員的心血管受損、睡眠障礙和認(rèn)知缺陷；二氧化碳濃度的增加會(huì)導(dǎo)致缺氧和高碳酸反應(yīng)；有限的微生物則會(huì)導(dǎo)致環(huán)境微生物組的多樣性減少，從而對(duì)人體免疫功能和新陳代謝產(chǎn)生不利影響。因此，在長(zhǎng)期太空飛行中，必須對(duì)包括溫度、空氣質(zhì)量、微生物、壓力、照明和噪聲等宜居性相關(guān)的環(huán)境因素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確保航天員工作和生活的舒適和健康。

多組學(xué)時(shí)代的來(lái)臨

近二三十年是高通量測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展的階段，從1990年的人類(lèi)基因組計(jì)劃開(kāi)始，到人類(lèi)單體型圖計(jì)劃、DNA元件百科全書(shū)計(jì)劃、癌癥基因組圖譜計(jì)劃、千人基因組計(jì)劃、表觀基因組學(xué)路線(xiàn)圖計(jì)劃、人類(lèi)蛋白質(zhì)組計(jì)劃等，以基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、蛋白質(zhì)組等為代表的多組學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)，極大地推動(dòng)了生物醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的研究。同時(shí)，如何從這些海量的數(shù)據(jù)中挖掘有用信息，也為研究人員帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。

雙胞胎實(shí)驗(yàn)

在航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，越來(lái)越多的天基或地基多組學(xué)數(shù)據(jù)的獲取，使得研究人員能夠從多個(gè)分子層面深入解析太空環(huán)境對(duì)航天員健康影響的分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)能夠緩解癥狀或治療疾病的藥物。其中，具有里程碑意義的一項(xiàng)研究是2019年的雙胞胎實(shí)驗(yàn)[2]，該研究旨在全面探究長(zhǎng)時(shí)間的太空飛行對(duì)人體各健康層面的影響。

美國(guó)航天員馬克·凱利（Mark Kelly）和斯科特·凱利（Scott Kelly）是一對(duì)同卵雙胞胎，作為雙胞胎實(shí)驗(yàn)的測(cè)試對(duì)象，斯科特在國(guó)際空間站連續(xù)駐留了340天，而他的雙胞胎兄弟馬克則在地球上作為對(duì)照測(cè)試者，這是NASA首次以攜帶相同遺傳信息的對(duì)象作為地面對(duì)照。

從斯科特太空飛行前到飛行后，該實(shí)驗(yàn)的時(shí)間跨度超過(guò)了25個(gè)月，研究人員采集了雙胞胎的血液、糞便、尿液等樣本，檢測(cè)了包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組在內(nèi)的多組學(xué)數(shù)據(jù)以及航天員的認(rèn)知和身體變化。共有10個(gè)研究團(tuán)隊(duì)從生化、認(rèn)知、端粒、免疫、轉(zhuǎn)錄組、表觀組、代謝組、微生物組、蛋白質(zhì)組和多組學(xué)整合等多個(gè)角度對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。研究發(fā)現(xiàn)，在飛行期間，斯科特的體重下降了7%；認(rèn)知表現(xiàn)，如精神警覺(jué)性、空間定向、情緒識(shí)別等沒(méi)有太大變化，但當(dāng)斯科特返回地球后，其認(rèn)知的速度和準(zhǔn)確性表現(xiàn)出了顯著的下降，且持續(xù)了半年之久；端粒顯著增長(zhǎng)，但在返回地球的48小時(shí)內(nèi)迅速變短。此外，研究者首次在太空中給航天員注射疫苗，結(jié)果表明斯科特在太空中對(duì)疫苗的反應(yīng)是正常的。

在轉(zhuǎn)錄組層面，隨著太空飛行時(shí)間的延長(zhǎng)，雙胞胎差異表達(dá)基因的數(shù)量也隨之增多，但在斯科特返回地球后，大部分基因表達(dá)的改變恢復(fù)到了正常水平。

在表觀組層面，在太空飛行中，斯科特的DNA甲基化程度發(fā)生了改變，但變化幅度與地面上的馬克相差不多，且在返回地球后，大部分的甲基化差異可恢復(fù)至飛行前的水平。然而，斯科特和馬克的差異甲基化的區(qū)域是不同的，且其功能也有差異。

在代謝組層面，通過(guò)對(duì)雙胞胎頸動(dòng)脈的超聲圖像和來(lái)自血液、尿液的樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在斯科特飛行期間和飛行后4天，其頸動(dòng)脈壁增厚，并伴有一些炎癥相關(guān)的特征，而在馬克身上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些特征。

在微生物層面，與飛行前相比，斯科特的腸道菌群結(jié)構(gòu)和微生物的類(lèi)別等在飛行期間發(fā)生了顯著的改變。

在蛋白質(zhì)組層面，斯科特尿液中的LRG1蛋白質(zhì)表達(dá)水平在飛行中下降，該蛋白質(zhì)在視網(wǎng)膜血管病變中發(fā)揮重要作用；同時(shí)，另有兩個(gè)可能與血管壁尺寸相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平升高。

在多組學(xué)整合層面，研究人員將代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞因子、認(rèn)知和微生物組的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，并對(duì)各種檢測(cè)指標(biāo)及特征進(jìn)行聚類(lèi)分析，揭示了一些和太空飛行相關(guān)的模式。

太空飛行相關(guān)的多組學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)

除雙胞胎實(shí)驗(yàn)外，近年來(lái)，在越來(lái)越多的太空飛行相關(guān)研究中開(kāi)展了多組學(xué)數(shù)據(jù)的檢測(cè)，因此NASA專(zhuān)門(mén)構(gòu)建了一個(gè)太空飛行組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)GeneLab[3]。

GeneLab是世界上首個(gè)全面收錄由太空飛行或模擬太空飛行實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的多組學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)。截至2022年底，GeneLab已包含399套可供免費(fèi)下載的多組學(xué)數(shù)據(jù)集。GeneLab中近一半的數(shù)據(jù)來(lái)自在真實(shí)的太空飛行環(huán)境（空間站、航天飛機(jī)等）下完成的實(shí)驗(yàn)，其他數(shù)據(jù)則是來(lái)自在地面模擬環(huán)境下（失重、輻射等）完成的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶ㄒ匀撕托∈鬄橹鞯?0多種動(dòng)植物以及細(xì)胞系。數(shù)據(jù)類(lèi)型涵蓋轉(zhuǎn)錄組（芯片、RNA-seq）、蛋白質(zhì)組、基因組、宏基因組、DNA甲基化組、RNA甲基化組、代謝組等。

GeneLab收集的太空飛行多組學(xué)數(shù)據(jù)不僅有助于研究人員利用系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)整合和分子網(wǎng)絡(luò)分析，還可最大限度地對(duì)這些寶貴的數(shù)據(jù)資源進(jìn)行重復(fù)利用和深度挖掘，產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)或提出新的假設(shè)，為人類(lèi)太空探索提供精準(zhǔn)的健康風(fēng)險(xiǎn)管理。

生物信息學(xué)在空間生命科學(xué)中的應(yīng)用

生物信息學(xué)是將計(jì)算機(jī)與信息科學(xué)技術(shù)運(yùn)用到生命科學(xué)研究中的一門(mén)新興交叉學(xué)科。隨著航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)入多組學(xué)時(shí)代，已經(jīng)有越來(lái)越多的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始嘗試?yán)眯畔W(xué)的方法對(duì)這些海量數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。

研究者整合了GeneLab數(shù)據(jù)庫(kù)中多個(gè)在太空飛行下細(xì)胞系和組織樣本的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀組、代謝組數(shù)據(jù)，基于差異表達(dá)分析、功能富集分析以及功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，揭示了線(xiàn)粒體功能失調(diào)是太空飛行影響人體健康的中心樞紐[4]。

另有學(xué)者基于太空飛行相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，利用差異表達(dá)分析和上游調(diào)控子分析，識(shí)別了多個(gè)太空飛行相關(guān)的上游驅(qū)動(dòng)基因，其中，最顯著的驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）可能作為一個(gè)潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。此外，還預(yù)測(cè)了可以調(diào)控這些上游驅(qū)動(dòng)基因的微小RNA集合，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)使用拮抗劑抑制其中3個(gè)微小RNA（miR-125、miR-16和miR-let-7a）的表達(dá)，可以顯著減輕由于太空輻射造成的心血管損傷[5，6]。基于多組學(xué)數(shù)據(jù)，科研人員可以更加細(xì)致、全面地解析太空飛行影響人體健康的分子機(jī)理，識(shí)別健康風(fēng)險(xiǎn)驅(qū)動(dòng)因素，篩選藥物靶點(diǎn)和候選藥物。

我國(guó)科研人員也基于多組學(xué)數(shù)據(jù)，開(kāi)展了多項(xiàng)探究航天員健康風(fēng)險(xiǎn)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-214可以通過(guò)靶向ATF4蛋白質(zhì)抑制成骨細(xì)胞的活性，造成骨丟失；同時(shí)，使用miRNA拮抗劑AMO抑制miR-214的表達(dá)后，可顯著減輕失重引起的小鼠骨丟失[7]。此外，研究者還對(duì)長(zhǎng)期處于隔離環(huán)境下的人體唾液、糞便、尿液的微生物組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行了時(shí)間序列分析和相關(guān)性研究[8]。結(jié)果顯示，糞便中抗炎癥的微生物數(shù)量在隔離過(guò)程中表現(xiàn)出上升的趨勢(shì)，而促炎癥的微生物數(shù)量則表現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。這些研究結(jié)果對(duì)于我們理解長(zhǎng)期太空飛行中可能出現(xiàn)的健康風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

盡管已有不少研究探索了miRNA調(diào)控在骨丟失中的重要作用，但很少有研究者將miRNA和基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)合起來(lái)分析骨丟失的分子機(jī)制。筆者團(tuán)隊(duì)基于模擬失重下的mRNA和miRNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，識(shí)別了失重狀態(tài)下表達(dá)失調(diào)的前饋環(huán)路。通過(guò)對(duì)失調(diào)的前饋環(huán)路中的基因和miRNA進(jìn)行功能注釋?zhuān)瑯?gòu)建了由失重引起的，與人體五大系統(tǒng)（免疫、心血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)和骨骼）失調(diào)相關(guān)的子網(wǎng)。骨骼系統(tǒng)子網(wǎng)中的基因和miRNA會(huì)通過(guò)減少成骨細(xì)胞、增加破骨細(xì)胞的方式導(dǎo)致機(jī)體骨丟失，而中藥大黃素和人參皂甙Rh2則可能通過(guò)抑制miR-221-3p和miR-125b-5p的表達(dá)來(lái)緩解骨丟失。此外，筆者團(tuán)隊(duì)還基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)探索了失重與22種癌癥的關(guān)系，結(jié)果顯示5種癌癥（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肺腺癌、膽管癌、結(jié)腸腺癌、直腸腺癌）的基因差異表達(dá)模式與失重時(shí)一致，這說(shuō)明失重可能促進(jìn)這些癌癥的發(fā)展。以直腸腺癌為例，失重可能通過(guò)減少抗原呈遞，并抑制能夠分泌IgA抗體的細(xì)胞遷移到小腸固有層來(lái)促進(jìn)腫瘤的形成[9]。

此外，筆者團(tuán)隊(duì)還基于“火星—500”試驗(yàn)中6位志愿者在隔離前、中、后6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的DNA甲基化譜，識(shí)別出時(shí)間序列中差異甲基化的位點(diǎn)，并通過(guò)對(duì)這些差異甲基化位點(diǎn)的聚類(lèi)分析，發(fā)現(xiàn)了在長(zhǎng)期太空隔離過(guò)程中的6種DNA甲基化動(dòng)態(tài)模式。進(jìn)一步對(duì)具有不同DNA甲基化模式的基因進(jìn)行功能富集分析和疾病關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示，這些DNA甲基化模式具有很強(qiáng)的功能特異性，并且一些模式與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病和癌癥顯著相關(guān)[10]。因此，DNA甲基化動(dòng)態(tài)模式的揭示，可能為航天員的健康保護(hù)提供一定的參考價(jià)值。

目前，生物信息學(xué)在空間生命科學(xué)中的應(yīng)用還處于起步階段，數(shù)據(jù)分析方法相對(duì)比較單一和簡(jiǎn)單，相信隨著該領(lǐng)域關(guān)注度的提高以及越來(lái)越多生物信息學(xué)家的加入，一定能夠從這些寶貴的數(shù)據(jù)中獲得重大發(fā)現(xiàn)，保障航天員長(zhǎng)期安全、高效地在軌工作和生活。

展 望

當(dāng)前，我國(guó)載人航天已全面邁入空間站時(shí)代，但探索太空的步伐不會(huì)止步于近地軌道。我國(guó)已啟動(dòng)了“中國(guó)行星探測(cè)”工程，“天問(wèn)一號(hào)”火星探測(cè)器的成功發(fā)射已為中國(guó)載人航天邁入深空探索提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

相比于近地軌道，深空探索將面臨高延遲通信、補(bǔ)給困難、不能快速撤離或得到及時(shí)救援、更多地暴露于宇宙輻射等諸多問(wèn)題。盡管目前已經(jīng)有很多太空飛行相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)管理和保障的研究，并且在監(jiān)測(cè)儀器、訓(xùn)練設(shè)備、緩解藥物等方面取得了一定的成功，但是由于航天員身體素質(zhì)、生理指標(biāo)、生活方式、遺傳物質(zhì)等方面的個(gè)體差異，導(dǎo)致其對(duì)太空環(huán)境的適應(yīng)程度、風(fēng)險(xiǎn)大小等也不盡相同。因此，在未來(lái)的深空探索中，開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)實(shí)時(shí)的、個(gè)性化的、自動(dòng)化的集健康監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、臨床決策于一體的精準(zhǔn)太空健康系統(tǒng)，對(duì)于保障航天員的健康和航天任務(wù)的成功是十分必要的。

受限于太空飛行苛刻的實(shí)驗(yàn)條件以及高昂的實(shí)驗(yàn)費(fèi)用，目前太空環(huán)境相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)還相對(duì)較少，航天醫(yī)學(xué)的多組學(xué)研究才剛剛起步。隨著越來(lái)越多的地面模擬實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)，以及對(duì)于航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域投入力度的加大，將產(chǎn)生多層次、多階段、多模態(tài)的太空生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，如航天器環(huán)境監(jiān)測(cè)指標(biāo)：物理（濕度、溫度等）、化學(xué)（二氧化碳、氧氣等）、生物（微生物群落、特定物種等），基于可穿戴設(shè)備、護(hù)理點(diǎn)診斷設(shè)備、認(rèn)知測(cè)試等生成的生理指標(biāo)：血壓、超聲波、呼吸、行為、認(rèn)知等，基于各種拭子、血液、唾液取樣等獲得的基因組、表觀組、蛋白質(zhì)組、代謝組等。

此外，以機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)將實(shí)現(xiàn)對(duì)太空生物醫(yī)學(xué)多模態(tài)數(shù)據(jù)的整合和分析，在航天員健康監(jiān)測(cè)、健康狀態(tài)評(píng)估、生物標(biāo)志物識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、臨床決策及藥物研發(fā)等方面發(fā)揮重要作用，為構(gòu)建“精準(zhǔn)太空健康系統(tǒng)”提供重要的技術(shù)支持。

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關(guān)鍵詞：多組學(xué)數(shù)據(jù) 航天醫(yī)學(xué) 航天員 生物信息學(xué)高通量測(cè)序 ■