欖香烯聯(lián)合洛鉑治療晚期肺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效

高樹會,高海祥,閆 莉,許金偉,張桂彬

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見的組織學類型,占所有肺癌的85%,其發(fā)病率和死亡率均為惡性腫瘤首位[1]。75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,5年生存率很低[2]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是NSCLC受累胸膜后出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、咳嗽為主要臨床癥狀的并發(fā)癥,其發(fā)病機制復雜且極易誘發(fā)肺部感染,從而增加了治療難度及影響預后[3]。目前,臨床上治療肺癌患者MPE多為向胸膜腔內(nèi)注入含鉑類化療藥、抗血管生成藥物、生物反應調節(jié)劑等,能夠殺滅部分癌細胞、減少胸腔積液[4]。但存在明顯的神經(jīng)毒性、腎毒性、損傷免疫功能等問題[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥抗腫瘤具有多靶點、多途徑優(yōu)勢,并可降低藥物的不良反應和耐藥性[6]。欖香烯主要提取自郁金,臨床研究發(fā)現(xiàn),其可誘導腫瘤細胞凋亡和分化,對激活機體免疫功能有一定作用[7]。本研究探討欖香烯聯(lián)合洛鉑治療晚期肺癌合并MPE的臨床療效,旨在為臨床診治提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-07至2022-07河北省人民醫(yī)院胸外科和呼吸內(nèi)科收治的60例NSCLC合并MPE患者。納入標準:(1)經(jīng)組織病理學或細胞學確診為NSCLC;(2)經(jīng)影像學檢查(B超、CT)證實為MPE(中量、大量);(3)Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance scale,KPS)評分≥40分,預計生存時間≥3個月;(4)肝腎功能、血常規(guī)及凝血功能基本正常;(5)無化療禁忌證。排除標準:(1)近1年內(nèi)或正在參加其他臨床試驗者;(2)伴有嚴重感染、免疫功能異常者;(3)對本研究采用藥物過敏者;(4)存在精神或意識障礙,無法完成治療。隨機分為對照組和治療組。對照組男17例,女13例,年齡32～74歲,平均(52.00±8.98)歲,其中肺腺癌17例,鱗癌9例,腺鱗癌4例,大量MPE 16例,中量MPE 14例;治療組男15例,女15例,年齡34～76歲,平均(54.00±9.04)歲,其中肺腺癌19例,鱗癌8例,腺鱗癌3例,大量MPE 17例,中量MPE 13例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。所有患者及家屬簽署知情同意書,本研究已取得河北省人民醫(yī)院倫理委員會的審查及批準。

1.2 治療方法 所有患者均給予營養(yǎng)支持及對癥治療,給予患者凝血全套、血常規(guī)和心電圖檢查,密切觀察患者狀態(tài)和生命體征。(1)對照組給予洛鉑胸腔內(nèi)注射治療:于B超定位下行胸腔穿刺,留置S形引流管,將胸腔內(nèi)積液充分引流至100 ml以下,分1～3 d排放,盡可能將胸腔積液排盡,但應注意控制積液排放速度,以免影響患者心肺功能,B超提示積液基本消失后,經(jīng)引流管注射50 ml生理鹽水稀釋的洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359,規(guī)格:10 mg/支, 每次30 mg/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)。(2)治療組聯(lián)合應用欖香烯與洛鉑胸腔內(nèi)注射:患者按上述方法行胸腔穿刺并充分引流后,經(jīng)引流管注射50 ml生理鹽水稀釋的洛鉑(30 mg/m2)+欖香烯(石藥集團遠大制藥有限公司,國藥準字H20110114,規(guī)格:0.2 g/支,每次0.2 g/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)+地塞米松(5 mg)。灌注給藥后2 h內(nèi)囑患者每15 min變換體位1次,促進藥物吸收,兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 近期療效 參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]和《實體瘤療效評價標準簡介》評估兩組患者的近期療效:(1)完全緩解(CR),臨床癥狀消失,胸腔積液消失,持續(xù)4周以上;(2)部分緩解(PR),癥狀緩解明顯,胸腔積液減少≥50%,胸腔積液5～15 ml維持4周以上;(3)穩(wěn)定(SD),癥狀無緩解,胸腔積液減少<50%,或增加<25%,胸腔積液25 ml以下;(4)疾病進展(PD),癥狀加重或胸腔積液增加>25%。緩解率(%)= (CR+PR)/總例數(shù) ×100%。

1.3.2 不良反應 記錄兩組治療過程中出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、白細胞減少(<3.5×109/L)和血小板減少(<100×109/L)等不良反應情況。

1.3.3 KPS評分 采用KPS評分觀察兩組治療前后生活質量變化,評分分值為0～100,得分越高表示生活質量越好。

1.3.4 T淋巴細胞亞群及血清腫瘤標志物檢測 兩組分別在治療前后空腹抽取外周靜脈血3 ml,加入抗凝真空管混勻。取流式細胞儀試管,加入抗凝外周血,隨后加入帶有熒光素標記的CD3+、CD4+和CD8+抗體,充分混勻后避光孵育10 min。室溫下離心5 min后棄上清,重懸細胞,應用Cube 8流式細胞儀(天津眾立生物科技有限公司),采用化學發(fā)光免疫分析法測定T淋巴細胞水平,包括CD3+、CD4+、CD8+。應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測血清鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的水平 。ELISA檢測試劑由賽默飛公司提供,檢測儀器為MK3雷勃自動酶標儀,嚴格按照操作步驟進行檢測。

2 結 果

2.1 近期療效比較 治療后,治療組癥狀緩解率為83.3%;明顯高于對照組的緩解率(56.7%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者近期療效比較 (n;%)

2.2 不良反應比較 兩組治療過程中,均出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、白細胞減少和血小板減少等不良反應,但治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(30.0%vs.63.3%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者治療中的不良反應比較 (n;%)

2.3 相關指標比較 治療前,兩組患者KPS評分、CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值,以及CEA、SCC和CYFRA21-1水平無統(tǒng)計學差異。治療后,兩組 KPS評分、CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于治療前, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。此外,治療后,兩組患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1水平均較治療前下降;且治療組CEA、SCC和CYFRA21-1水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05,表3)。

表3 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者治療前后相關指標比較

3 討 論

NSCLC是臨床上常見的惡性腫瘤之一,通常認為其發(fā)病與吸煙、職業(yè)致癌因子、空氣污染、電離輻射、飲食與營養(yǎng)、遺傳與基因等因素有關。癌細胞累及胸膜后,造成胸膜腔內(nèi)病理性液體生成過多。此外腫瘤壓迫淋巴結也會引起胸水吸收受阻,引發(fā)病理性MPE。由于洛鉑起效迅速,腫瘤組織內(nèi)藥物濃度高于血漿,可作用于腫瘤細胞RNA,抑制細胞周期,發(fā)揮腫瘤細胞滅活作用[9]。因此,臨床治療MPE多采用胸膜腔內(nèi)注入含鉑類的化療藥物,洛鉑胸腔灌注治療MPE有效率可達78.26%[10],但治療后易出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱、白細胞減少、血小板減少等不良反應。臨床研究發(fā)現(xiàn),中藥具有作用溫和、不良反應少的特點,能夠明顯緩解臨床癥狀,提高生存質量,中西醫(yī)結合治療腫瘤已經(jīng)成為研究的重點[8]。

T淋巴細胞亞群是反映機體免疫水平的重要指標[11]。T細胞介導的免疫效應是由CD4+T細胞和CD8+T細胞介導形成。成熟T細胞僅表達單一的CD4+或CD8+分子,后二者常作為T細胞亞群的分類標志,而其中多數(shù)為CD4+T細胞,少數(shù)為CD8+T細胞。臨床治療本病過程中及時監(jiān)測T淋巴細胞亞群反應機體免疫調節(jié)功能尤為重要。在本研究中,經(jīng)欖香烯聯(lián)合洛鉑治療4周后,治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值顯著高于對照組;且治療組CD8+水平顯著低于對照組,提示其具有調節(jié)患者免疫功能的作用。此外,血清腫瘤標志物檢測可輔助診斷惡性腫瘤和評估治療效果。CEA是一種廣譜腫瘤標志物,其對早期肺癌診斷的特異性和敏感度均不高,一般出現(xiàn)在腫瘤的中晚期,所以臨床上常聯(lián)合其他血清腫瘤標志物進行診斷[12]。SCC是一種較好的鱗癌標志物,尤其是肺鱗癌[13]。肺癌患者血清SCC敏感度相對較低,而特異度相對較高[14]。CYFRA21-1對于肺癌具有較高特異性和敏感性[15]。一項針對NSCLC的Meta分析顯示,單一CEA、SCC或單一CYFRA21-1檢測均異質性較高,可將3個指標聯(lián)合檢測從而提高NSCLC診斷的陽性率[16]。本研究同時CEA、SCC、CYFRA21-1三項指標進行檢測,經(jīng)欖香烯聯(lián)合洛鉑治療4周后發(fā)現(xiàn),血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平均較治療前下降;且治療組血清下降顯著高于對照組,進一步證明欖香烯聯(lián)合洛鉑治療對提高患者細胞免疫水平和降低腫瘤標志物含量有一定作用。

欖香烯是郁金中提取的萜烯類化合物,具有顯著的廣譜抗腫瘤作用,以其作為主要成分制成的欖香烯注射液已廣泛應用于惡性胸腹腔積液和多種腫瘤的治療中[17]。其作用機制可能包括以下幾個方面:(1)能調節(jié)細胞因子平衡,改善T淋巴細胞亞群水平和機體的免疫水平,其消除胸腔積液的主要原理是促進胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥,增厚胸膜纖維,防止液體滲出;(2)欖香烯可作用于癌細胞細胞膜,導致癌細胞破裂死亡,同時加強自身細胞免疫功能,使機體對腫瘤細胞的免疫排斥反應增加。袁琴等[18]發(fā)現(xiàn),欖香烯對機體的免疫功能有明顯的正向調節(jié)功能,可有效改善CD4+和CD8+水平。欖香烯可阻滯細胞周期、調控相關基因表達水平、抑制端粒酶活性,從而直接誘導腫瘤細胞凋亡;欖香烯通過下調血管內(nèi)皮生長因子,來減少新生血管和腫瘤細胞的生成,從而達到抑制腫瘤細胞的轉移擴散。梁雨辰[19]發(fā)現(xiàn),欖香烯的放療增敏機制可能與血管內(nèi)皮生長因子水平下調相關。此外,欖香烯可降低西藥的耐藥性,有研究發(fā)現(xiàn),欖香烯聯(lián)合化療藥物可有效逆轉動物模型耐藥性,可能與抑制Bcl-3基因的活性和P-gp的表達相關[20]。本研究發(fā)現(xiàn),治療組癥狀緩解率為83.3%;明顯高于對照組;治療后兩組均有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、白細胞減少和血小板減少,但治療組不良反應率明顯低于對照組(30.0%vs.63.3%);且治療4周后,對照組KPS評分改善情況優(yōu)于對照組;進一步提示欖香烯聯(lián)合洛鉑對晚期肺癌合并MPE患者療效較好。

總之,本研究采用欖香烯聯(lián)合洛鉑治療晚期肺癌合并MPE臨床療效較好,不良反應較少,可能與提高患者細胞免疫水平和降低腫瘤標志物含量有一定關系。但本研究存在一定局限性,如所選取樣本量較小,且NSCLC患者個體存在差異,合并基礎疾病不同,胸腔積液量不等,可能會對研究結果造成一定偏倚,有待大樣本隨機對照試驗進行深入研究。